Филадельфийская хромосома

Филадельфийская хромосома — это аномальная укороченная 22-я хромосома человека, образующаяся в результате реципрокной транслокации между длинными плечами 9-й и 22-й хромосом, обозначаемой как t(9;22)(q34;q11). Данное хромосомное изменение является характерным генетическим маркером хронического миелолейкоза (ХМЛ), а также встречается при некоторых формах острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) и, реже, при остром миелобластном лейкозе (ОМЛ). Открытие филадельфийской хромосомы стало одним из ключевых событий в онкогенетике, позволившим разработать таргетную терапию, направленную на молекулярные последствия этой мутации.

История открытия

Филадельфийская хромосома была впервые описана в 1960 году американскими исследователями Питером Ноуэллом (Университет Пенсильвании) и Дэвидом Хангерфордом (Институт онкологии Фокса Чейза) в Филадельфии, штат Пенсильвания, откуда и получила своё название. Учёные обнаружили аномально короткую хромосому в клетках костного мозга у пациентов с хроническим миелолейкозом. Первоначально считалось, что это делеция (утрата) части длинного плеча 22-й хромосомы, однако в 1973 году Джанет Роули (США) с помощью методов дифференциального окрашивания хромосом установила, что на самом деле происходит реципрокный обмен участками между 9-й и 22-й хромосомами. Это открытие стало первым доказательством того, что специфические хромосомные перестройки могут быть причиной злокачественных новообразований.

Механизм образования

Молекулярная основа

Филадельфийская хромосома возникает в результате реципрокной транслокации t(9;22)(q34;q11). В ходе этого процесса происходит разрыв ДНК в определённых участках: на 9-й хромосоме в области гена ABL1 (Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1), а на 22-й хромосоме — в области гена BCR (breakpoint cluster region). Фрагменты хромосом обмениваются, в результате чего на 22-й хромосоме (дер. 22) формируется слитый ген BCR-ABL1, а на 9-й хромосоме — его зеркальный вариант ABL1-BCR, который, как правило, не экспрессируется.

Продукт транслокации

Слитый ген BCR-ABL1 кодирует химерный белок с конститутивной (постоянной) тирозинкиназной активностью. В зависимости от места разрыва в гене BCR образуются различные изоформы белка:

• p210 (210 кДа) — наиболее распространённая форма, характерная для хронического миелолейкоза.
• p190 (190 кДа) — чаще встречается при остром лимфобластном лейкозе.
• p230 (230 кДа) — редкая форма, ассоциированная с нейтрофильным лейкозом.

Белок BCR-ABL1 активирует множество сигнальных путей, включая RAS/MAPK, PI3K/AKT и STAT5, что приводит к неконтролируемой пролиферации клеток-предшественников миелоидного или лимфоидного ряда, снижению апоптоза и нарушению дифференцировки.

Клиническое значение

Хронический миелолейкоз (ХМЛ)

Филадельфийская хромосома обнаруживается у более чем 90% пациентов с хроническим миелолейкозом. Наличие этой мутации является основным диагностическим критерием ХМЛ. Заболевание проходит три фазы: хроническую (длится несколько лет), акселерации и бластного криза. В хронической фазе клетки с транслокацией t(9;22) сохраняют способность к частичной дифференцировке, что позволяет поддерживать кроветворение, хотя и с избытком зрелых гранулоцитов. При прогрессировании заболевания могут возникать дополнительные хромосомные аномалии (например, трисомия 8, изохромосома 17q), что ухудшает прогноз.

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Филадельфийская хромосома встречается примерно у 20–30% взрослых и у 2–5% детей с острым лимфобластным лейкозом. У взрослых пациентов с Ph-положительным ОЛЛ прогноз, как правило, хуже, чем при Ph-отрицательных формах, хотя с появлением таргетных препаратов ситуация улучшилась. При ОЛЛ чаще выявляется изоформа p190.

Другие заболевания

Реже филадельфийская хромосома обнаруживается при остром миелобластном лейкозе, миелодиспластических синдромах и некоторых миелопролиферативных заболеваниях. В этих случаях её наличие обычно указывает на агрессивное течение болезни.

Диагностика

Выявление филадельфийской хромосомы и её молекулярного продукта проводится несколькими методами:

1. Цитогенетический анализ (кариотипирование) — стандартный метод, позволяющий визуализировать хромосомные аномалии в метафазных клетках костного мозга. Чувствительность метода составляет около 1–5% аномальных клеток.
2. Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) — более чувствительный метод, позволяющий обнаружить транслокацию t(9;22) в интерфазных ядрах. Чувствительность — до 0,1–1%.
3. Полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) — молекулярный метод, выявляющий мРНК химерного гена BCR-ABL1. Позволяет определять минимальную остаточную болезнь (чувствительность до 0,001%).
4. Секвенирование нового поколения (NGS) — используется для выявления мутаций в гене BCR-ABL1, связанных с резистентностью к терапии.

Терапия

Таргетные ингибиторы тирозинкиназ

Открытие филадельфийской хромосомы привело к разработке первого в своём роде таргетного препарата — иматиниба (коммерческое название «Гливек»), одобренного в 2001 году. Иматиниб является ингибитором тирозинкиназы BCR-ABL1, блокируя её активность и вызывая апоптоз лейкозных клеток. Препарат произвёл революцию в лечении ХМЛ, повысив 10-летнюю выживаемость пациентов до 80–90%.

В последующем были разработаны ингибиторы второго поколения (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб) и третьего поколения (понатиниб), которые эффективны при мутациях, вызывающих резистентность к иматинибу. Наиболее опасной является мутация T315I, устойчивая к большинству ингибиторов, кроме понатиниба.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

До появления иматиниба трансплантация костного мозга (аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) была единственным методом, способным привести к излечению ХМЛ. В настоящее время она применяется при резистентности к ингибиторам тирозинкиназ или при прогрессировании заболевания в фазу бластного криза.

Мониторинг и критерии ответа

Лечение ХМЛ контролируется с помощью молекулярного мониторинга уровня транскриптов BCR-ABL1. Выделяют:

• Полный гематологический ответ — нормализация показателей крови.
• Полный цитогенетический ответ — отсутствие филадельфийской хромосомы при кариотипировании.
• Большой молекулярный ответ — снижение уровня BCR-ABL1 ≤ 0,1% по международной шкале.
• Глубокий молекулярный ответ — снижение ≤ 0,01% или неопределяемый уровень.

Прогноз

Наличие филадельфийской хромосомы при ХМЛ, при условии адекватной терапии ингибиторами тирозинкиназ, не является фактором неблагоприятного прогноза. Напротив, большинство пациентов достигают длительной ремиссии. При Ph-положительном ОЛЛ прогноз хуже, чем при Ph-отрицательном, но современные схемы с включением ингибиторов тирозинкиназ и трансплантации стволовых клеток значительно улучшили результаты.

Интересные факты

• Филадельфийская хромосома стала первой хромосомной аномалией, однозначно связанной с конкретным злокачественным заболеванием.
• Открытие этой транслокации стимулировало развитие молекулярной онкологии и привело к созданию концепции таргетной терапии, основанной на молекулярной структуре опухолевого белка.
• В 2011 году Питер Ноуэлл и Дэвид Хангерфорд были удостоены премии Ласкера за клинические исследования за открытие филадельфийской хромосомы.
• Иматиниб, разработанный на основе этого открытия, входит в список Всемирной организации здравоохранения как один из важнейших лекарственных препаратов.

Источники

• Nowell P.C., Hungerford D.A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science. 1960;132:1497.
• Rowley J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973;243:290–293.
• Druker B.J. et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2001;344:1031–1037.
• Goldman J.M., Melo J.V. Chronic myeloid leukemia — advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med. 2003;349:1451–1464.
• Hochhaus A. et al. Long-term outcomes of imatinib treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2017;376:917–927.
• Всемирная организация здравоохранения. Модельный список основных лекарственных средств. 2023.