Эритропоэтин: гормон, стимулирующий эритропоэз¶
Эритропоэтин (ЭПО, EPO) — гормон пептидной природы, который у человека кодируется геном EPO на 7-й хромосоме и вырабатывается главным образом клетками перитубулярной интерстициальной ткани почек (около 90 %), а также клетками печени (около 10 %). Основная функция гормона — стимуляция эритропоэза: продукции эритроцитов в красном костном мозге. Уровень ЭПО в крови служит лабораторным показателем при диагностике анемий различного происхождения.
¶Биохимия и синтез
Эритропоэтин относится к семейству цитокинов. В крови циркулирует преимущественно в форме, содержащей четыре углеводные цепи (около 165 аминокислот в белковой части), что обеспечивает его устойчивость и длительность действия — период полувыведения составляет 5–24 часа. Связывается с рецептором EPOR на поверхности эритроидных прекурсоров в костном мозге, запуская каскад сигнальных путей JAK2/STAT5, что приводит к пролиферации и созреванию эритроцитов.
Синтез ЭПО регулируется в основном уровнем кислорода в тканях. При гипоксии (например, при подъёме на высоту, кровопотере, анемии) стабилизируется транскрипционный фактор HIF (Hypoxia-Inducible Factor), который активирует ген EPO. Этот механизм был открыт в 1990-е годы работами Семёна Беренблюма и Питера Ратклиффа, удостоенными премии Ласкера (2016) и Нобелевской премии по физиологии или медицине (2019).
¶Физиологическая роль
Основные эффекты эритропоэтина:
- стимуляция превращения колониеобразующих единиц эритроидов (CFU-E) в прогениторные эритробласты;
- продление жизни эритроидных прекурсоров за счёт подавления апоптоза;
- ускорение выхода ретикулоцитов из костного мозга в периферическую кровь;
- мобилизация ранних прекурсоров из костного мозга.
Дополнительно ЭПО обладает тканезащитными (цитопротективными) свойствами — антиапоптотическим, противовоспалительным и антиоксидантным действием в отношении клеток мозга, сердца, почек. Эти эффекты изучаются как потенциально значимые при ишемических повреждениях.
¶Клиническое применение
¶Заместительная терапия при хронической болезни почек
Главное медицинское показание — анемия у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), особенно у находящихся на гемодиализе. Снижение функции почек приводит к дефициту собственного ЭПО. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин (рЧЭПО) впервые был одобрен для клинического применения в 1987 году в США (препарат эпоэтин альфа, Epogen/Procrit). До появления рекомбинантного препарата тяжёлые анемии при ХБП лечили переливанием донорской крови.
Помимо эпоэтина альфа, в клинической практике используются:
- Дарбепоэтин альфа — аналог с увеличенным периодом полувыведения, вводится реже;
- Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета (МПЭЭБ, C.E.R.A.) — пегилированный препарат с длительным действием;
- Эпоэтин бета — идентичен альфа по аминокислотной последовательности, отличается гликозилированием.
¶Другие показания
ЭПО применяется при анемиях у онкологических пациентов, вызванных химиотерапией, при миелодиспластических синдромах, у недоношенных детей, при анемии у ВИЧ-инфицированных на фоне терапии зидовудином, перед плановыми аутологичными переливаниями крови с целью накопления собственных эритроцитов.
¶Эритропоэтин в спорте
ЭПО и его аналоги включены Всемирным антидопинговым агентством (WADA) в список запрещённых субстанций с 1990 года. Введение рекомбинантного ЭПО повышает количество эритроцитов и улучшает переносимость нагрузок в циклических видах спорта (вело-, лыжные гонки, бег на длинные дистанции). В 2000-е годы были раскрыты крупные схемы применения ЭПО в профессиональном велоспорте, включая расследования французской жандармерии (операция «Пуэля», 2006). Для выявления допинга с ЭПО используются тесты на гематологические показатели (индекс ретикулоцитов, уровень гемоглобина) и масс-спектрометрические методы, включая выявление синтетических аналогов (миксопротеинов).
¶Диагностическое значение
Уровень сывороточного ЭПО измеряется иммуноанализом. Норма для взрослых — примерно 4–26 МЕ/л. Интерпретация проводится в связке с гемоглобином:
- Низкий ЭПО при анемии — типично для ХБП (почечная недостаточность);
- Нормальный или повышенный ЭПО при анемии — свидетельствует о нормальной ответной реакции почек, причина анемии иная (дефицит железа, B12, фолиевой кислоты, гемолиз, кровотечение);
- Низкий ЭПО при нормальном гемоглобине — характерно для полицитемии Верльго (мутация гена JAK2).
¶Побочные эффекты и риски
Основные нежелательные явления терапии ЭПО связаны со слишком быстрым повышением гематокрита: повышение артериального давления, тромботические осложнения (тромбозы, инсульты, инфаркты). В 1998 году FDA выпустило предупреждение о повышенном риске смерти у онкологических пациентов, получавших ЭПО. Редко возникает аплазия эритроидного ряда, обусловленная образованием нейтрализующих антител к препарату.
¶История
Существование фактора, стимулирующего эритропоэз, было предсказано в 1906 году французскими физиологами Полем Карно и Андре Делёфром, наблюдавшими у кроликов ускоренное образование эритроцитов после введения сыворотки животных с анемией. Термин «эритропоэтин» ввёл Альфред Фишбах в 1948 году. Полное клонирование гена EPO и получение рекомбинантного белка выполнены в 1983–1985 годах группами Фу-Куэнь Лин (Amgen) и Кэти Хьюдсон. Первый препарат — эпоэтин альфа — вышел на рынок в 1987 году и стал одним из первых крупных коммерческих успехов биотехнологической индустрии: к 1990-м годам продажи Epogen превышали 2 млрд долларов в год.
¶Источники
- Гайдуков С. М., Рудаков И. Г. «Эритропоэтин: физиология, фармакология, клиническое применение»
- Справочник по нефрологии и диализу
- Публикации в журналах «Клиническая нефрология», «Blood», «New England Journal of Medicine»
- Материалы Всемирной организации здравоохранения по анемии при ХБП