Фолликулярная лимфома¶

Фолликулярная лимфома — злокачественное заболевание лимфатической системы, относящееся к группе неходжкинских лимфом индолентного (медленного) течения. Образуется из зрелых В-лимфоцитов, характеризуется формированием лимфоидных фолликулов в лимфоузлах и поражением костного мозга. Составляет около 20–30 % всех неходжкинских лимфом и является вторым по частоте подтипом среди них. Чаще диагностируется у людей старше 50 лет, средний возраст на момент постановки диагноза — около 60–65 лет.

¶Эпидемиология

Заболеваемость фолликулярной лимфомой в мире составляет примерно 2–3 случая на 100 000 населения в год. В России ежегодно регистрируется несколько тысяч новых случаев неходжкинских лимфом, среди которых фолликулярная лимфома занимает значительную долю. Мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой, хотя в ряде регионов отмечен небольшой перевес в пользу мужчин. Заболевание редко встречается у детей и подростков.

¶Причины и факторы риска

Точные причины фолликулярной лимфомы не установлены. К известным факторам риска относят:

• возраст старше 50 лет;
• отягощённый семейный анамнез по лимфомам и другим злокачественным опухолям;
• воздействие некоторых химических веществ (пестициды, бензол);
• хронические инфекции (вирус Эпштейна — Барр, вирус гепатита C);
• иммунодефицитные состояния.

У большинства пациентов (около 85–90 %) выявляется характерная хромосомная аномалия — транслокация t(14;18), приводящая к избыточной экспрессии гена BCL2, что защищает опухолевые клетки от естественной гибели (апоптоза).

¶Классификация

По гистологической классификации ВОЗ фолликулярные лимфомы делятся на три градации в зависимости от доли крупных бластоподобных клеток (центробластов) в поле зрения микроскопа при увеличении 400×:

Градация 3 дополнительно подразделяется на 3A (с преобладанием мелких клеток) и 3B (с преобладанием крупных клеток). Градации 1 и 2 считаются индолентными, градация 3B ближе к агрессивным лимфомам и лечится по другим протоколам.

¶Симптомы

На ранних стадиях заболевание часто протекает бессимптомно. К основным проявлениям относят:

• безболезненное увеличение периферических лимфоузлов (чаще шейных, подмышечных, паховых);
• общую слабость, повышенную утомляемость;
• ночные поты, потерю веса без видимых причин;
• увеличение печени и селезёнки (гепатоспленомегалию);
• зуд кожи.

К моменту диагностики у большинства пациентов выявляется IV стадия по классификации Анн-Арбор с поражением костного мозга.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается на основании комплекса исследований:

1. Биопсия лимфоузла с гистологическим и иммунофенотипированием. Клетки фолликулярной лимфомы несут маркеры CD19, CD20, CD10, CD23, характерен низкий уровень моноклонального иммуноглобулина.
2. Цитогенетический и молекулярно-генетический анализ для выявления транслокации t(14;18) и мутаций генов EZH2, KMT2D, CREBBP.
3. ПЭТ-КТ и КТ органов грудной и брюшной полости для определения стадии.
4. Трепанобиопсия костного мозга.
5. Общий и биохимический анализы крови, определение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулина.

¶Лечение

Тактика зависит от стадии, возраста пациента, темпов роста опухоли и наличия сопутствующих заболеваний.

Наблюдение («watch and wait») — при бессимптомном течении на ранних стадиях возможно отсроченное начало терапии, так как раннее лечение не продлевает общую выживаемость.

Химиотерапия — стандартом служат схемы на основе ритуксимаба (анти-CD20 моноклональное антитело): R-CHOP, R-CVP, R-FCR, бендамустин + ритуксимаб.

Радиотерапия — при локализованных стадиях I–II облучение области поражения может быть методом выбора.

Таргетная терапия — ингибиторы BCL2 (венетоклакс), ингибиторы PI3K, ингибиторы BTK (ibrutinib, acalabrutinib), CAR-T терапия при рефрактерных случаях.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток — рассматривается у молодых пациентов с рецидивами.

¶Прогноз

Пятилетняя выживаемость при фолликулярной лимфоме составляет около 70–85 %, десятилетняя — 50–65 %. Заболевание считается неизлечимым в большинстве случаев, однако многие пациенты живут с ним годами, периодически проходя курсы терапии. Прогноз ухудшают: градация 3B, высокий уровень ЛДГ и β2-микроглобулина, поражение костного мозга, ранний рецидив после терапии ритуксимабом.

¶Интересные факты

• Фолликулярная лимфома впервые была описана в 1832 году Томасом Ходжкином в его классической работе о болезнях лимфатических желёз.
• Мутации гена EZH2 выявляются примерно у 20–30 % пациентов и рассматриваются как потенциальные мишени для таргетной терапии.
• В России разработаны и применяются отечественные схемы химиотерапии, адаптированные к возможностям онкологической службы.

Источники:

• Классификация опухолей гематопоэтической и лимфоидной ткани ВОЗ (4-е издание, 2016)
• Клинические рекомендации Минздрава России «Неходжкинские лимфомы»
• NCCN Guidelines: Non-Hodgkin's Lymphomas
• Справочник по гематологии, под ред. В. И. Кулакова