Ритуксимаб

Ритуксимаб — это химерное моноклональное антитело, которое избирательно связывается с белком CD20 на поверхности B-лимфоцитов. Относится к классу противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов, применяется в терапии B-клеточных лимфом, некоторых аутоиммунных заболеваний и состояний после трансплантации. Ритуксимаб представляет собой рекомбинантный гликопротеин, состоящий из вариабельных участков лёгких и тяжёлых цепей мышиного антитела и константных участков человеческого иммуноглобулина G1 (IgG1). Препарат был разработан компанией IDEC Pharmaceuticals (ныне Biogen) и впервые одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 1997 году для лечения неходжкинских лимфом.

История

Открытие и разработка

Разработка ритуксимаба началась в 1980-х годах, когда учёные выявили, что белок CD20 экспрессируется на поверхности нормальных и злокачественных B-лимфоцитов, но отсутствует на стволовых клетках и плазматических клетках. Это сделало CD20 потенциальной мишенью для таргетной терапии. В 1991 году группа исследователей из IDEC Pharmaceuticals под руководством Нэнси Л. Смит создала химерное антитело, объединив мышиный вариабельный домен с человеческим константным доменом. В 1993 году начались клинические испытания I фазы, а в 1997 году FDA одобрило препарат под торговым названием «Мабтера» (Rituxan) для лечения рецидивирующих или рефрактерных низкодифференцированных B-клеточных неходжкинских лимфом.

Регистрация в России

В Российской Федерации ритуксимаб был зарегистрирован в 2002 году. Первоначально он применялся исключительно в онкогематологии, но с расширением показаний стал использоваться в ревматологии и неврологии. В 2014 году в России был зарегистрирован первый биоаналог ритуксимаба — «Ацеллбия» (производства компании «Биокад»). Впоследствии на рынок вышли и другие биоаналоги, что снизило стоимость терапии.

Механизм действия

Ритуксимаб связывается с внеклеточным доменом белка CD20 на мембране B-лимфоцитов. После связывания запускаются несколько механизмов уничтожения клеток:

• Антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC): Fc-фрагмент антитела привлекает естественные киллеры (NK-клетки), макрофаги и нейтрофилы, которые разрушают B-лимфоциты.
• Комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC): активация системы комплемента приводит к образованию мембраноатакующего комплекса и лизису клетки.
• Прямая индукция апоптоза: ритуксимаб может активировать внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к программируемой гибели клетки.

В результате происходит селективное истощение пула B-лимфоцитов, как злокачественных, так и нормальных. Восстановление популяции B-клеток обычно начинается через 6–12 месяцев после завершения курса.

Фармакокинетика

Ритуксимаб вводится внутривенно капельно. После введения он быстро распределяется в организме, период полувыведения составляет от 18 до 32 дней (в зависимости от дозы и состояния пациента). Метаболизм осуществляется путём протеолиза, выведение — через ретикулоэндотелиальную систему. У пациентов с высоким содержанием опухолевых клеток (например, при хроническом лимфолейкозе) период полувыведения может быть короче из-за повышенного связывания с мишенью.

Показания к применению

Онкология

• Неходжкинские лимфомы (B-клеточные): ритуксимаб в комбинации с химиотерапией (например, CHOP) применяется при диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме, фолликулярной лимфоме, лимфоме из клеток мантийной зоны и других.
• Хронический лимфолейкоз (B-клеточный тип): используется в комбинации с флударабином и циклофосфамидом.
• Вальденстрёмовская макроглобулинемия: ритуксимаб входит в схемы терапии первой линии.
• Лимфома Ходжкина (редкие CD20-положительные формы): применяется ограниченно.

Аутоиммунные заболевания

• Ревматоидный артрит: при неэффективности базисных противовоспалительных препаратов (например, метотрексата) ритуксимаб назначают в комбинации с ними.
• Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит: ритуксимаб одобрен для индукции ремиссии и поддерживающей терапии.
• Системная красная волчанка: применяется в отдельных случаях, хотя официально не зарегистрирован для этого показания во многих странах.
• Пузырчатка обыкновенная: ритуксимаб используется как препарат второй линии.
• Рассеянный склероз: ритуксимаб (вне инструкции) применяется при рецидивирующе-ремиттирующем течении, хотя официально для этого показания зарегистрирован его аналог — офатумумаб.

Трансплантология

• Профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
• Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание (PTLD), связанное с вирусом Эпштейна—Барр.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к ритуксимабу или любому компоненту препарата.
• Активные тяжёлые инфекции (например, туберкулёз, сепсис).
• Выраженная иммуносупрессия.
• Беременность и период грудного вскармливания (относительное противопоказание, применяется только по жизненным показаниям).
• Тяжёлая сердечная недостаточность (III–IV класс по NYHA) или неконтролируемые аритмии.

Побочные эффекты

Инфузионные реакции

Наиболее частые (до 80% пациентов) — лихорадка, озноб, тошнота, головная боль, артериальная гипотензия, бронхоспазм. Обычно возникают при первом введении и купируются замедлением скорости инфузии и введением антигистаминных препаратов.

Инфекции

Ритуксимаб увеличивает риск инфекций, особенно вирусных (реактивация вируса гепатита B, опоясывающего герпеса, цитомегаловируса) и бактериальных. Перед началом терапии обязательно проводится скрининг на гепатит B.

Гематологические нарушения

• Транзиторная нейтропения (чаще при комбинации с химиотерапией).
• Тромбоцитопения.
• Длительная B-клеточная лимфопения (может сохраняться до 6–12 месяцев).

Прочие

• Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) — редкое, но тяжёлое осложнение, вызванное реактивацией вируса JC.
• Синдром лизиса опухоли (при массивном разрушении злокачественных клеток).
• Анафилактические реакции (редко).
• Интерстициальный пневмонит.

Лекарственные взаимодействия

Ритуксимаб не рекомендуется сочетать с живыми вакцинами (из-за риска генерализованной инфекции). При одновременном применении с иммуносупрессантами (например, циклофосфамидом, азатиоприном) возможно усиление иммуносупрессии. Препарат может снижать эффективность инактивированных вакцин (например, против гриппа). Взаимодействие с другими моноклональными антителами (например, ибритумомабом тиуксетаном) изучено недостаточно.

Биоаналоги и дженерики

В связи с истечением патентной защиты оригинального ритуксимаба (Мабтера) в 2013 году в Европе и в 2016 году в США, на рынок вышли биоаналоги. В России зарегистрированы следующие препараты:

• Ацеллбия (ЗАО «Биокад», Россия) — первый биоаналог, одобрен в 2014 году.
• Ритуксимаб-Эра (ООО «Эра-Фарм», Россия) — зарегистрирован в 2018 году.
• Ритуксимаб-Биохим (ООО «Биохимик», Россия) — зарегистрирован в 2020 году.
• Труксима (Dr. Reddy’s, Индия) — зарегистрирован в 2017 году.
• Ритуксан (Roche, Швейцария) — оригинальный препарат, доступен в России.

Биоаналоги проходят сокращённые клинические испытания, подтверждающие сопоставимость по фармакокинетике, эффективности и безопасности. Однако замена оригинального препарата на биоаналог без согласования с лечащим врачом не рекомендуется из-за возможных различий в иммуногенности.

Применение в России

В России ритуксимаб включён в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и входит в стандарты медицинской помощи при злокачественных новообразованиях лимфоидной ткани, ревматоидном артрите и системных васкулитах. С 2019 года препарат применяется в рамках программы «14 высокозатратных нозологий» (ВЗН) для лечения пациентов с гемофилией, муковисцидозом, гипофизарным нанизмом, болезнью Гоше, рассеянным склерозом, а также после трансплантации органов и тканей. В 2023 году в России было зарегистрировано более 10 биоаналогов ритуксимаба, что обеспечило доступность терапии для широкого круга пациентов.

Источники

1. Инструкция по медицинскому применению препарата «Мабтера» (Ритуксимаб), регистрационное удостоверение П N015715/01, 2023 г.
2. Клинические рекомендации «Неходжкинские лимфомы», Минздрав РФ, 2024 г.
3. Клинические рекомендации «Ревматоидный артрит», Ассоциация ревматологов России, 2023 г.
4. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями).
5. Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, утверждённый распоряжением Правительства РФ от 13.10.2023 № 2821-р.
6. Salles G., Barrett M., Foà R. et al. Rituximab in B-Cell Hematologic Malignancies: A Review of 20 Years of Clinical Experience // Advances in Therapy. — 2017. — Vol. 34, № 10. — P. 2232–2273.
7. Edwards J.C.W., Szczepański L., Szechiński J. et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis // New England Journal of Medicine. — 2004. — Vol. 350, № 25. — P. 2572–2581.