Фосфомицин — антибиотик¶

Фосфомицин — антибактериальный препарат группы фосфоновых антибиотиков, ингибитор синтеза бактериальной клеточной стенки. Относится к так называемым «природным» фосфомицинам — первым представителям антибиотиков, содержащих фосфор-углеродную связь. Применяется преимущественно при неосложнённых инфекциях мочевыводящих путей. В России зарегистрирован ряд лекарственных средств на основе фосфомицина, в том числе отечественный препарат «Монурал» (производство компании «ЗиО-Здоровье», Подольск).

¶История открытия

Фосфомицин был выделен в 1969 году американскими исследователями из компании Merck & Co. из культуральной жидкости бактерий Streptomyces fradiae. Независимо от них аналогичное соединение получили испанские учёные в 1971 году из Streptomyces alboniger. В 1970-х годах фосфомицин был внедрён в клиническую практику, став одним из первых антибиотиков, действие которого было связано с блокировкой ранних этапов синтеза муреина (пептидогликана) — основного компонента клеточной стенки бактерий.

В СССР фосфомицин начали производить в 1970-е годы на заводе «Алтайвитамины» (Барнаул) — с тех пор это одно из немногих мест в мире, где налажен промышленный синтез субстанции. Российский фосфомицин и сегодня поставляется на экспорт, в том числе в Индию, Китай и страны Латинской Америки.

¶Механизм действия

Фосфомицин необратимо ингибирует фермент уридиндифосф-N-ацетилмурамовую кислоту-энолпируват-транслоказу (MurA), катализирующий первый шаг биосинтеза N-ацетилмурамовой кислоты — ключевого предшественника пептидогликана. В результате клеточная стенка бактерии не образуется, и клетка гибнет под действием осмотического давления. Структурная особенность фосфомицина — наличие фосфоновой группы, замещающей энолпируватный фрагмент субстрата фермента, что обеспечивает прочное связывание с активным центром MurA.

Антибактериальный спектр охватывает грамотрицательные бактерии, прежде всего Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, а также ряд грамположительных микроорганизмов (Staphylococcus saprophyticus, Enterococcus faecalis). К фосфомицину устойчивы Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. и многие штаммы Staphylococcus aureus.

¶Фармакокинетика

При приёме внутрь в форме трометамола фосфомицин хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет около 30–40 %. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2–2,5 часа. Препарат не метаболизируется, выводится в неизменённом виде преимущественно почками (около 90 % за 24–48 часов), что обеспечивает высокие концентрации в моче — основной фармакокинетический аргумент в пользу его применения при инфекциях мочевыводящих путей. При внутривенном введении (форма натриевой соли) биодоступность близка к 100 %.

¶Показания к применению

Основное клиническое использование фосфомицина — лечение неосложнённых инфекций нижних отделов мочевыводящих путей (циститов, уретритов) у женщин и подростков. В большинстве стран однократный приём 3 г препарата является рекомендованным режимом терапии. Внутривенная форма применяется при тяжёлых внутрибольничных инфекциях: пневмонии, сепсисе, инфекциях кожи и мягких тканей, остеомиелите, включая инфекции, вызванные бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (метициллин-резистентные штаммы Staphylococcus aureus, карбапенемазпродуцирующие энтеробактерии).

¶Классификация и лекарственные формы

В России фосфомицин выпускается под торговыми наименованиями «Монурал», «Экофомурал», «Урофосцин» (в форме трометамола) и «Фосфомицин-ЛЕКСВМ» (натриевая соль для инъекций).

¶Резистентность

Резистентность к фосфомицину формируется относительно медленно. Основные механизмы: мутации в генах murA, снижение экспрессии переносчика глицерофосфата GlpT и уреидосукцинат-переносчика UhpT, а также продукция ферментов-инактиваторов (фосфомицин-трансфераз). Клинически значимая устойчивость у E. coli остаётся на уровне единиц процентов в большинстве стран, хотя в отдельных регионах (Италия, Китай, Индия) отмечен рост резистентности.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — диарея, тошнота, боль в эпигастрии, кожная сыпь. При внутривенном введении возможны флебит, гипокалиемия и транзиторное повышение печёночных трансаминаз. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности; с осторожностью назначается при тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

¶Значение

Фосфомицин входит в перечень важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Однократный режим приёма обеспечивает высокую приверженность лечению, а низкий уровень резистентности делает его препаратом первой линии при неосложнённом цистите. Внутривенная форма имеет особое значение в эпоху распространения бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, поскольку фосфомицин сохраняет активность в отношении ряда штаммов, устойчивых к карбапенемам.

Источники:

• Государственный реестр лекарственных средств РФ
• Всемирная организация здравоохранения. Важнейшие лекарственные средства (EML)
• Kahan F. M., Kahan J. S., Cassidy C. J., Kropp H. The mechanism of action of fosfomycin (phosphonomycin). Annals of the New York Academy of Sciences, 1975
• Falagas M. E., Vouloumanou E. K., Samonis G., Alexiou G. A. Fosfomycin. Clinical Microbiology Reviews, 2016
• Методические рекомендации Минздрава России по антибактериальной терапии инфекций мочевыводящих путей