Гепсидин — железорегулирующий гормон¶
Гепсидин (англ. hepcidin) — пептидный гормон, основной регулятор обмена железа у млекопитающих человека. Синтезируется преимущественно в печени и секретируется в кровь, где связывается с ферропортином — единственным известным клеточным экспортером железа, блокируя его выход из клеток в плазму. Гепсидин образуется в виде предшественника (прогепсидина), который подвергается протеолитическому расщеплению с образованием зрелой формы — 25-аминокислотного пептида с четырьмя дисульфидными связями.
¶Структура и биосинтез
Ген гепсидина (HAMP) у человека расположен на хромосоме 19q13.1. Первичный продукт транскрипции — пре-прогепсидин из 84 аминокислот, включающий сигнальный пептид, пропептид и зрелый пептид. В печени гепсидин экспрессируется в гепатоцитах под контролем нескольких сигнальных путей.
Зрелый гепсидин представляет собой короткий пептид из 25 аминокислот (в меньших количествах встречаются формы из 20 и 22 аминокислот), стабилизированный четырьмя внутримолекулярными дисульфидными связями, что придаёт ему высокую устойчивость к протеолизу. Структура близка к антибактериальным пептидам семейства дефензинов, однако основная функция гепсидина у человека — не антимикробная, а регуляция железа.
¶Регуляция синтеза
Синтез гепсидина в печени контролируется двумя основными путями:
- Железный статус. При повышении концентрации железа в плазме активируется рецептор BMP (костный морфогенетический белок), связанный с гепсидиновым промотором через Smad-сигналинг. Дополнительно работает HJV/Хаффин-путь: гемоювенин (hemojuvenin, HJV) и костный морфогенетический белок-рецепторы типа IA (BMPR-IA) усиливают транскрипцию HAMP.
- Воспаление. При инфекциях и хронических воспалительных заболеваниях провоспалительные цитокины, прежде всего интерлейкин-6 (ИЛ-6), стимулируют продукцию гепсидина через JAK/STAT3-сигнальный путь. Это лежит в основе «анемии хронического воспаления»: избыток гепсидина блокирует высвобождение железа из запасов, и оно становится недоступно для эритропоэза.
Ингибирующее влияние на синтез гепсидина оказывают эритроидные факторы: эритроферон (erfe), выделяемый эритробластами, а также гипоксия через эритропоэтин-зависимый путь. Таким образом, растущая потребность в железе для выработки гемоглобина снижает уровень гепсидина, обеспечивая мобилизацию запасов.
¶Механизм действия
Мишенью гепсидина является ферропортин (SLC40A1) — трансмембранный белок, единственный известный экспортер железа из клеток в кровоток. Ферропортин экспрессируется на мембранах кишечного эпителия (всасывание железа), макрофагов селезёнки и печени (переработка гемового железа) и гепатоцитов (запас).
Связываясь с внеклеточным доменом ферропортина, гепсидин вызывает его интернализацию и лизосомальное разрушение. В результате:
- Снижается всасывание железа в двенадцатиперстной кишке.
- Уменьшается высвобождение железа из макрофагов селезёнки.
- Снижается выход железа из гепатоцитов.
Итог — падение концентрации железа в сыворотке крови. Избыток гепсидина приводит к железодефициту, а его дефицит — к перегрузке железом.
¶Клиническое значение
¶Наследственные нарушения
Мутации в гене HAMP вызывают редкую форму гемохроматоза — тип 2B. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и характеризуется ранним началом (нередко в подростковом или юношеском возрасте), выраженными повреждениями печени, сердца и эндокринных желёз из-за избыточного отложения железа. Аналогичный фенотип наблюдается при мутациях гена HJV (гемохроматоз тип 2A) и гена SMAD4, поскольку все эти белки участвуют в регуляции гепсидина.
¶Анемия хронического воспаления
При хронических инфекциях, аутоиммунных заболеваниях и онкологических процессах уровень гепсидина повышается, что лежит в патогенезе анемии хронического воспаления. В этих случаях терапия, направленная на снижение гепсидина (например, антитела против ИЛ-6 или ингибиторы JAK), может улучшать железный обмен.
¶Терапевтическое применение
Антагонисты гепсидина (гепсидиновые миметики-ингибиторы, например, лесферсепт) разрабатываются для лечения анемий, связанных с избытком гепсидина — при хронических заболеваниях почек, миелодиспластических синдромах и бета-талассемии. С другой стороны, аналоги гепсидина исследуются как средства для снижения всасывания железа при гемохроматозе и при отравлениях железом.
¶История
Гепсидин был открыт в 2000—2001 годах независимо несколькими исследовательскими группами: Питером Гатри (Peter Ganz) и коллегами в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, а также группой Энтони Никама (Antony Nicodemus). Первоначально пептид был описан как антибактериальный агент сыворотки (отсюда название, сочетающее «гепа-» и «сидин» от лат. sidus — «железо»), однако быстро стало очевидно, что его главная роль — регуляция железного обмена.
¶Источники
- Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later // Blood. 2011.
- Nemeth E., Ganz T. Regulation of iron metabolism by hepcidin // Annual Review of Nutrition. 2006.
- Camaschella C. New insights into iron deficiency and iron overload // Haematologica. 2010.
- Клинические рекомендации Минздрава РФ по диагностике и лечению наследственных гемохроматозов.