Глюконеогенез: биохимический процесс синтеза глюкозы¶

Глюконеогенез — это метаболический путь, в ходе которого организм синтезирует новую глюкозу из неуглеводных предшественников: лактата, аминокислот, глицерина и пропионата. Процесс происходит преимущественно в печени, в меньшей степени — в корковом веществе почек и позволяет поддерживать концентрацию сахара в крови в физиологически нормальном диапазоне (3,3–5,5 ммоль/л) в периоды голодания, между приёмами пищи и при физической нагрузке.

¶Биохимическая суть

Глюконеогенез — это не просто обратный гликолиз. Обратный путь синтеза глюкозы из пирувата требует обхода трёх необратимых реакций гликолиза, катализируемых гексокиназой, фосфофруктокиназой-1 и пируваткиназой. Для каждого из этих шагов в глюконеогенезе существует отдельный фермент:

Остальные реакции совпадают с гликолизом и катализируются теми же ферментами, работающими в обоих направлениях.

¶Основные субстраты

В качестве сырья для синтеза глюкозы организм использует три группы неуглеводных соединений:

• Лактат — образуется в мышцах и эритроцитах при анаэробном гликолизе. По циклу Кори лактат транспортируется в печень, где окисляется до пирувата и превращается в глюкозу, которая возвращается в мышцы.
• Аминокислоты — прежде всего аланин и глутамин. Аланин поступает из мышц в печень, где под действием аланинаминотрансферазы превращается в пируват. Глутамин в почках распадается на альфа-кетоглутарат и аммиак, а образовавшийся углеродный скелет идёт на синтез глюкозы.
• Глицерин — продукт распада триглицеридов жировой ткани, превращается в дигидроксиацетонфосфат, входящий в глюконеогенетический путь.

¶Регуляция

Активность глюконеогенеза регулируется гормонами и энергетическим статусом клетки.

• Инсулин тормозит глюконеогенез, снижая транскрипцию ключевых ферментов (пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы, глюкозо-6-фосфатазы) в гепатоцитах.
• Глюкагон и кортизол, наоборот, усиливают синтез глюкозы, что соответствует состоянию голодания или стресса.
• Аденозинмонофосфат (АМФ) активирует пируваткарбоксилазу, тогда как АТФ и цитрат тормозят этот фермент.

¶Значение для организма

Глюконеогенез критически важен для мозга и эритроцитов, которые не способны использовать жирные кислоты в качестве энергетического субстрата и зависят от глюкозы. В условиях длительного голодания глюконеогенез обеспечивает до 40 % потребностей организма в глюкозе, а в первые сутки голодания его вклад ещё выше.

¶Нарушения и заболевания

Снижение активности глюконеогенеза наблюдается при тяжёлых заболеваниях печени (цирроз, гепатит), при которых нарушается синтез глюкозо-6-фосфатазы. Генетические дефекты ферментов глюконеогенеза приводят к гипогликемии, лактатацидозу и гиперамониемии.

Повышенный глюконеогенез наблюдается при сахарном диабете 2 типа: хроническая гиперглюкагонемия и инсулинорезистентность приводят к избыточному синтезу глюкозы печенью, что является одним из механизмов стойкой гипергликемии натощак.

¶Глюконеогенез и похудение

В контексте диетологии глюконеогенез нередко упоминается как возможный барьер для снижения веса. Однако на практике вклад глюконеогенеза в общий энергетический баланс невелик: он расходует энергию, а не создаёт её, и не приводит к отложению жира. Основными факторами набора веса остаются избыточное потребление калорий и малоподвижный образ жизни.

¶История

Путь глюконеогенеза был описан в 1950-х годах. Основной вклад в его изучение внесли работы Карла и Герти Кори, а также Луиса Лелуара, удостоенных Нобелевской премии по физиологии или медицине в 1947 году за исследования каталитических превращений гликогена и глюкозы.

Источники:

• Nelson D.L., Cox M.M. Lehninger Principles of Biochemistry
• Страйер Л. Биохимия
• Хлопин В.Г. Биохимия: учебное пособие