Гомоцистеин: метаболизм, норма и роль в медицине¶

Гомоцистеин — серосодержащая аминокислота, промежуточный продукт обмена метионина, не участвующий в синтезе белков. В организме человека гомоцистеин образуется из метионина, а его дальнейший метаболизм идёт по двум путям: реметилированию обратно в метионин или транссульфурации с образованием цистеина. Повышение уровня гомоцистеина в крови (гипергомоцистеинемия) рассматривается как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также ассоциируется с рядом других патологий.

¶Метаболизм

Гомоцистеин не поступает с пищей в значимых количествах — он синтезируется в организме из незаменимой аминокислоты метионина. Метионин входит в состав белков пищи и при их расщеплении высвобождается в свободной форме. Далее метионин активируется с участием АТФ и кофермента А до S-аденозилметионина (SAM) — основного донора метильных групп в организме. При отщеплении метильной группы SAM превращается в S-аденозилгомоцистеин, который гидролизуется ферментом S-аденозилгомоцистеингидролазой с образованием гомоцистеина.

Из гомоцистеина возможны два дальнейших пути:

• Реметилирование — обратное превращение в метионин. Катализируется двумя ферментами: метионинсинтазой (требует витамин B12 в качестве кофактора и 5-метилтетрагидрофолат в качестве донора метильной группы) и бетаин-гомоцистеинметилтрансферазой (использует бетаин).
• Транссульфурация — переход в цистатион с участием цистатионин-бета-синтазы (кофактор — пиридоксальфосфат, активная форма витамина B6), а затем в цистеин и другие серосодержащие соединения.

Нарушение любого из этих путей приводит к накоплению гомоцистеина в плазме.

¶Норма и методы определения

Уровень гомоцистеина измеряется в плазме крови (обычно в мкмоль/л). Референсные значения зависят от возраста и пола. У взрослых здоровых людей концентрация, как правило, составляет 5–15 мкмоль/л. У новорождённых показатель выше (до 21 мкмоль/л), к подростковому возрасту снижается. У женщин репродуктивного возраста значения обычно ниже, чем у мужчин.

Классификация гипергомоцистеинемии:

Для определения концентрации применяют методы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), а также иммуноферментные и флуоресцентные методы. Анализ сдаётся натощак, так как приём пищи, особенно богатой метионином, влияет на результат.

¶Причины повышения

Гипергомоцистеинемия бывает врождённой и приобретённой.

Врождённые причины связаны с дефектами ферментов метаболизма гомоцистеина: цистатионин-бета-синтазы (гомоцистинурия), метионинсинтазы, а также нарушением обмена кобаламина (витамина B12). Гомоцистинурия — аутосомно-рецессивное нарушение, проявляющееся помутнением хрусталика, остеопорозом, склонностью к тромбозам и умственной отсталостью.

Приобретённые причины встречаются значительно чаще:

• дефицит витаминов группы B — B6, B9 (фолиевая кислота), B12;
• хроническая болезнь почек (снижение клубочковой фильтрации);
• гипотиреоз;
• приём ряда лекарственных средств (метотрексат, карбамазепин, фенитоин, диуретики);
• курение, злоупотребление кофе;
• пожилой возраст;
• генетические полиморфизмы ферментов, например MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы).

¶Значение в медицине

¶Сердечно-сосудистые заболевания

Гипергомоцистеинемия впервые была связана с атеросклерозом в 1960-х годах в работах Килмер Маккалли. Механизмы включают повреждение эндотелия, окислительный стресс, усиление тромбообразования и пролиферацию гладкомышечных клеток. Мета-анализы подтверждают ассоциацию повышенного гомоцистеина с риском ишемической болезни сердца, инсульта и венозных тромбозов, хотя причинно-следственная связь остаётся предметом дискуссий: крупные рандомизированные исследования с фолиевой кислотой не показали существенного снижения сердечно-сосудистой смертности.

¶Другие ассоциации

Повышенный гомоцистеин изучен в связи с риском остеопороза и переломов, когнитивных нарушений и болезни Альцгеймера, осложнений беременности (преклампсия, преждевременные роды), а также прогрессирования хронической болезни почек.

¶Коррекция уровня

При приобретённой гипергомоцистеинемии основной метод — коррекция дефицитов витаминов группы B. Фолиевая кислота (0,4–5 мг в сутки), витамин B6 (пиридоксин) и витамин B12 (цианокобаламин) снижают уровень гомоцистеина, причём комбинация витаминов эффективнее монотерапии. Дополнительно рекомендуют отказ от курения, ограничение кофе и контроль сопутствующих заболеваний (гипотиреоз, болезни почек). При врождённых формах назначают высокие дозы пиридоксина; при неэффективности — диета с ограничением метионина и добавление цистеина.

¶Применение в клинической практике

Анализ на гомоцистеин включён в ряд диагностических алгоритмов: при подозрении на врождённые нарушения обмена, при оценке риска тромбозов у молодых пациентов без очевидных причин, при планировании беременности (как маркер фолатного статуса). В России исследование доступно в большинстве лабораторий и входит в программы расширенной оценки сердечно-сосудистого риска.

¶Интересные факты

• Термин «гомоцистеин» ввёл в 1932 году американский биохимик Винсент Дювиньо, синтезировавший эту аминокислоту из метионина.
• Гомоцистеин не встречается в белках — в отличие от большинства аминокислот, он не кодируется генетическим кодом и не встраивается в полипептидные цепи.
• В 1969 году Килмер Маккалли опубликовал гипотезу о роли гомоцистеина в атеросклерозе, что дало начало десятилетиям исследований.

Источники:

• Нельсон Д. Принципы биохимии Ленинджера
• Биохимия человека: учебник / под ред. В. М. Данилова
• Клинические лабораторные исследования: справочник / под ред. А. И. Хвостовой
• Справочник по лабораторной диагностике, редакция РЛС