Холинергические нейроны

Холинергические нейроны — это нейроны, основным нейромедиатором которых является ацетилхолин. Они составляют часть холинергической системы мозга и периферической нервной системы, участвуя в передаче нервных импульсов в синапсах. Холинергические нейроны играют ключевую роль в регуляции двигательной активности, когнитивных функций (память, внимание, обучение), вегетативных реакций и процессов сна и бодрствования. Их дисфункция связана с рядом нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь с болезнью Альцгеймера.

История изучения

Первые сведения о холинергической передаче появились в начале XX века. В 1914 году британский фармаколог Генри Дейл обнаружил, что ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц и замедление сердечного ритма. В 1921 году австрийский физиолог Отто Лёви в эксперименте на изолированном сердце лягушки доказал, что нервный импульс передаётся с помощью химического вещества, которое он назвал «вагусным веществом» (позднее идентифицированным как ацетилхолин). За это открытие Лёви и Дейл в 1936 году получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине.

В 1950-х годах шведский нейробиолог Ульф фон Эйлер и его коллеги начали систематическое изучение распределения ацетилхолина в мозге. В 1960-х годах с развитием методов гистохимии и иммуноцитохимии были идентифицированы основные группы холинергических нейронов в центральной нервной системе. В 1970-х годах было установлено, что дегенерация холинергических нейронов базального переднего мозга является одним из ключевых патологических признаков болезни Альцгеймера, что стимулировало разработку ингибиторов ацетилхолинэстеразы — первых лекарственных средств для симптоматического лечения этого заболевания.

Анатомия и локализация

Периферическая нервная система

На периферии холинергическими являются:

• Преганглионарные нейроны симпатической и парасимпатической нервной системы (тела находятся в боковых рогах спинного мозга и в стволе мозга).
• Постганглионарные нейроны парасимпатической нервной системы (иннервируют гладкие мышцы, железы, сердце).
• Мотонейроны соматической нервной системы (иннервируют скелетные мышцы).

Центральная нервная система

В головном мозге холинергические нейроны сконцентрированы в нескольких основных ядрах:

• Базальное ядро Мейнерта (nucleus basalis Meynert) — расположено в базальном переднем мозге. Его нейроны проецируются в кору больших полушарий, обеспечивая холинергическую модуляцию когнитивных процессов.
• Медиальное септальное ядро (medial septal nucleus) — проецируется в гиппокамп, участвует в формировании памяти и пространственной навигации.
• Ядро диагональной связки Брока — проецируется в гиппокамп и кору.
• Педункулопонтинное ядро (pedunculopontine nucleus) — расположено в стволе мозга, участвует в регуляции цикла сна и бодрствования, двигательной активности.
• Латеродорсальное тегментальное ядро — также в стволе мозга, связано с регуляцией сна и бодрствования.

Меньшие популяции холинергических нейронов обнаружены в стриатуме (полосатом теле) и некоторых других областях.

Биохимия и физиология

Синтез и высвобождение ацетилхолина

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме холинергических нейронов из холина и ацетил-кофермента А (ацетил-КоА) при участии фермента холинацетилтрансферазы (ChAT). Холин поступает в нейрон из внеклеточной среды с помощью специфического транспортера (CHT1). Ацетил-КоА образуется в митохондриях. Готовый ацетилхолин упаковывается в синаптические пузырьки с помощью везикулярного транспортера ацетилхолина (VAChT).

При поступлении потенциала действия в пресинаптический терминал открываются кальциевые каналы, ионы кальция запускают слияние пузырьков с пресинаптической мембраной и высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель.

Рецепторы

Ацетилхолин действует на два основных типа рецепторов:

• Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR) — ионотропные (лиганд-управляемые ионные каналы). Состоят из пяти субъединиц. При связывании с ацетилхолином открываются, пропуская ионы натрия и калия, что вызывает быструю деполяризацию постсинаптической мембраны. Наиболее распространены в нервно-мышечных синапсах, вегетативных ганглиях и в мозге. Название получили из-за чувствительности к никотину.
• Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) — метаботропные (связаны с G-белками). Модулируют активность внутриклеточных сигнальных путей. Выделяют пять подтипов (M1–M5). Наиболее распространены в центральной нервной системе, сердце, гладких мышцах и железах. Название получили из-за чувствительности к мускарину — алкалоиду мухомора.

Инактивация

После высвобождения ацетилхолин быстро расщепляется в синаптической щели ферментом ацетилхолинэстеразой (AChE) на холин и ацетат. Холин затем возвращается в пресинаптический нейрон с помощью транспортера CHT1 для повторного синтеза. Ацетилхолинэстераза является одной из самых быстродействующих ферментативных систем в организме — время гидролиза одной молекулы ацетилхолина составляет около 80 микросекунд.

Функции

Двигательная активность

В нервно-мышечных синапсах холинергические мотонейроны обеспечивают сокращение скелетных мышц. В базальных ганглиях холинергические интернейроны стриатума участвуют в регуляции тонуса мышц и координации движений.

Когнитивные функции

Холинергическая система базального переднего мозга играет критическую роль в процессах внимания, памяти и обучения. Ацетилхолин модулирует синаптическую пластичность в гиппокампе и коре, облегчая долговременную потенциацию (LTP) — клеточный механизм формирования памяти. Дефицит холинергической передачи в этих областях приводит к когнитивным нарушениям.

Регуляция сна и бодрствования

Холинергические нейроны ствола мозга (педункулопонтинное и латеродорсальное тегментальное ядра) активируются во время фазы быстрого сна (REM-сон) и бодрствования. Они участвуют в генерации корковой активации и быстрых движений глаз.

Вегетативная регуляция

Парасимпатическая холинергическая иннервация регулирует частоту сердечных сокращений (брадикардия), перистальтику кишечника, секрецию слюнных и слезных желез, сужение зрачков и другие функции.

Патологии

Болезнь Альцгеймера

Наиболее изученная патология, связанная с холинергическими нейронами. При болезни Альцгеймера происходит прогрессирующая дегенерация холинергических нейронов базального ядра Мейнерта, что приводит к снижению уровня ацетилхолина в коре и гиппокампе. Это коррелирует с выраженностью когнитивных нарушений. «Холинергическая гипотеза» болезни Альцгеймера, предложенная в 1970-х годах, стала основой для разработки ингибиторов ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин), которые остаются основными препаратами для симптоматической терапии заболевания.

Болезнь Паркинсона

При болезни Паркинсона наблюдается дисбаланс между дофаминергической и холинергической системами в стриатуме. Дегенерация дофаминергических нейронов черной субстанции приводит к относительному преобладанию холинергической активности, что способствует развитию тремора и ригидности. Антихолинергические препараты (например, тригексифенидил) используются для коррекции этих симптомов.

Другие заболевания

• Миастения гравис — аутоиммунное заболевание, при котором антитела блокируют никотиновые ацетилхолиновые рецепторы в нервно-мышечных синапсах, вызывая мышечную слабость.
• Боковой амиотрофический склероз (БАС) — дегенерация холинергических мотонейронов спинного мозга и ствола.
• Шизофрения — предполагается нарушение холинергической модуляции когнитивных процессов, в частности, через никотиновые рецепторы (высокая распространенность курения среди больных шизофренией).
• Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) — возможна роль холинергической дисфункции в регуляции внимания.

Фармакология

Агонисты и антагонисты

• Агонисты никотиновых рецепторов: никотин, варениклин (используется для лечения никотиновой зависимости).
• Антагонисты никотиновых рецепторов: тубокурарин (курареподобный препарат, миорелаксант), гексаметоний (ганглиоблокатор).
• Агонисты мускариновых рецепторов: пилокарпин (применяется при глаукоме), мускарин.
• Антагонисты мускариновых рецепторов: атропин, скополамин, тригексифенидил (используются при отравлениях фосфорорганическими соединениями, при болезни Паркинсона, для расширения зрачков).

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Препараты, блокирующие расщепление ацетилхолина, увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Используются при болезни Альцгеймера (донепезил, ривастигмин, галантамин), миастении гравис (неостигмин, пиридостигмин), а также как антидоты при отравлении антихолинергическими средствами. Некоторые фосфорорганические соединения (зарин, зоман, VX — боевые отравляющие вещества) являются необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы и вызывают тяжелые отравления.

Методы исследования

Для визуализации холинергических нейронов в лабораторных условиях используются:

• Иммуногистохимия на холинацетилтрансферазу (ChAT) — золотой стандарт идентификации холинергических нейронов.
• Гибридизация in situ на мРНК ChAT.
• Трансгенные мыши, экспрессирующие флуоресцентные белки под контролем промотора ChAT или VAChT.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с радиоактивными лигандами к холинергическим рецепторам или транспортерам.

Источники

1. Mesulam M.M. (1996). The systems-level organization of cholinergic innervation in the human cerebral cortex and its alterations in Alzheimer's disease. Progress in Brain Research, 109, 285–297.
2. Woolf N.J., Butcher L.L. (2011). Cholinergic systems mediate action from movement to higher consciousness. Behavioural Brain Research, 221(2), 488–498.
3. Picciotto M.R., Higley M.J., Mineur Y.S. (2012). Acetylcholine as a neuromodulator: cholinergic signaling shapes nervous system function and behavior. Neuron, 76(1), 116–129.
4. Kása P. (1986). The cholinergic systems in brain and spinal cord. Progress in Neurobiology, 26(3), 211–272.
5. Hampel H., Mesulam M.M., Cuello A.C., et al. (2018). The cholinergic system in the pathophysiology and treatment of Alzheimer's disease. Brain, 141(7), 1917–1933.
6. Sarter M., Bruno J.P. (1997). Cognitive functions of cortical acetylcholine: toward a unifying hypothesis. Brain Research Reviews, 23(1-2), 28–46.
7. Perry E.K., Perry R.H., Blessed G., Tomlinson B.E. (1977). Necropsy evidence of central cholinergic deficits in senile dementia. The Lancet, 309(8004), 189.