Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (н-холинорецепторы, nAChR) — класс ионотропных рецепторов, активируемых нейромедиатором ацетилхолином и чувствительных к никотину. Относятся к семейству лиганд-управляемых ионных каналов, обеспечивающих быструю синаптическую передачу в нервной системе и на нервно-мышечных соединениях. Играют ключевую роль в процессах возбуждения, обучения, памяти, а также в патогенезе никотиновой зависимости и ряда неврологических заболеваний.

История открытия

Первые сведения о никотиновых рецепторах были получены в начале XX века при изучении действия никотина на организм. В 1905 году английский физиолог Джон Лэнгли обнаружил, что никотин вызывает сокращение мышц лягушки, что указывало на существование специфических рецепторов. В 1930-х годах были выделены ацетилхолин и его антагонисты, однако структурная идентификация рецепторов стала возможной лишь в 1970-х годах благодаря развитию методов молекулярной биологии. В 1982 году японские учёные под руководством Ш. Ноды впервые клонировали ген α-субъединицы мышечного никотинового рецептора. В последующие десятилетия были идентифицированы различные подтипы рецепторов, их распределение в тканях и фармакологические свойства.

Структура и общее устройство

Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы представляют собой пентамерные белки, состоящие из пяти субъединиц, расположенных вокруг центральной поры. Каждая субъединица содержит четыре трансмембранных домена (M1–M4), причём второй домен (M2) формирует стенку ионного канала. В зависимости от состава субъединиц различают несколько типов рецепторов.

Субъединицы

У позвоночных известно 17 типов субъединиц: α1–α10, β1–β4, γ, δ, ε. Наиболее распространённые комбинации:

• Мышечный тип (α1)₂β1γδ или (α1)₂β1εδ — локализован в нервно-мышечных синапсах.
• Нейрональные типы — гомомерные (α7)₅ или гетеромерные (α4)₂(β2)₃, (α3)₂(β4)₃ и другие.

Ионный канал

Рецептор функционирует как катионный канал, селективно пропускающий Na⁺, K⁺ и, в меньшей степени, Ca²⁺. При связывании двух молекул ацетилхолина (или никотина) с ортостерическими сайтами на α-субъединицах происходит конформационное изменение, открывающее канал на 1–2 миллисекунды. Поток ионов вызывает деполяризацию мембраны и генерацию потенциала действия.

Классификация

Никотиновые рецепторы подразделяют по локализации и фармакологическим свойствам:

По локализации

• Мышечные (периферические) — расположены в постсинаптической мембране нервно-мышечных синапсов, обеспечивают сокращение скелетных мышц.
• Нейрональные (центральные и периферические) — находятся в головном мозге, ганглиях вегетативной нервной системы, а также в некоторых не-нейрональных тканях (эпителий, иммунные клетки).

По фармакологическому профилю

• α-бунгаротоксин-чувствительные — преимущественно гомомерные (α7, α8, α9), блокируются α-бунгаротоксином.
• α-бунгаротоксин-нечувствительные — гетеромерные (α4β2, α3β4 и др.), не блокируются этим токсином.

Распространение в организме

Центральная нервная система

В головном мозге никотиновые рецепторы широко представлены в коре, гиппокампе, таламусе, базальных ганглиях и чёрной субстанции. Наиболее распространённый подтип — α4β2 (около 90% всех нейрональных рецепторов). Рецепторы α7 локализованы в гиппокампе и коре, участвуют в синаптической пластичности.

Периферическая нервная система

В вегетативных ганглиях преобладают рецепторы α3β4, опосредующие быструю передачу в симпатических и парасимпатических узлах. В мозговом веществе надпочечников они стимулируют выделение катехоламинов.

Нервно-мышечные соединения

Мышечные рецепторы (α1)₂β1γδ/ε расположены в постсинаптической мембране, обеспечивая передачу сигнала от мотонейрона к мышце. Их блокада (например, курареподобными веществами) приводит к параличу.

Физиологические функции

Синаптическая передача

Основная функция — быстрая возбуждающая передача в синапсах. В нервно-мышечных соединениях активация рецепторов вызывает сокращение мышц; в ганглиях — передачу сигналов в вегетативной нервной системе; в мозге — модуляцию высвобождения других нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, серотонина, ГАМК).

Модуляция нейропластичности

Рецепторы α7, обладающие высокой проницаемостью для Ca²⁺, участвуют в долговременной потенциации (LTP) и долговременной депрессии (LTD) — механизмах, лежащих в основе обучения и памяти.

Регуляция высвобождения нейромедиаторов

Пресинаптические никотиновые рецепторы (например, α4β2 и α7) усиливают выделение дофамина в прилежащем ядре, что связано с механизмами подкрепления и зависимости.

Фармакология

Агонисты

• Ацетилхолин — эндогенный лиганд.
• Никотин — алкалоид табака, мощный агонист, вызывающий привыкание.
• Варениклин — частичный агонист α4β2, используется для лечения никотиновой зависимости (препарат «Чампикс»).
• Эпибатидин — алкалоид из кожи лягушек, высокоаффинный агонист.

Антагонисты

• Кураре и его производные (тубокурарин) — конкурентные антагонисты мышечных рецепторов, вызывают паралич.
• α-бунгаротоксин — необратимый антагонист α7 и мышечных рецепторов.
• Мекамиламин — неконкурентный антагонист нейрональных рецепторов, используется в экспериментальной фармакологии.

Аллостерические модуляторы

Некоторые вещества (например, ивермектин, галантамин) усиливают ответ рецептора на ацетилхолин, не связываясь с ортостерическим сайтом. Галантамин применяется при болезни Альцгеймера.

Клиническое значение

Никотиновая зависимость

Никотин, связываясь с α4β2-рецепторами в вентральной области покрышки, стимулирует высвобождение дофамина, что вызывает чувство удовольствия и формирует зависимость. Лечение зависимости включает частичные агонисты (варениклин) и никотинзаместительную терапию.

Нервно-мышечные заболевания

Аутоиммунные антитела к мышечным рецепторам вызывают миастению гравис — заболевание, характеризующееся мышечной слабостью. Лечение включает антихолинэстеразные препараты (неостигмин) и иммуносупрессоры.

Нейродегенеративные заболевания

При болезни Альцгеймера снижается количество α4β2-рецепторов в коре и гиппокампе. Агонисты α7 (например, GTS-21) исследуются как потенциальные когнитивные стимуляторы. При болезни Паркинсона наблюдается потеря никотиновых рецепторов в чёрной субстанции.

Психические расстройства

При шизофрении выявлено снижение экспрессии α7-рецепторов в гиппокампе, что связано с дефицитом сенсорного фильтрования. Агонисты α7 проходят клинические испытания для коррекции когнитивных нарушений.

Исследования и перспективы

Современные исследования направлены на разработку селективных лигандов для различных подтипов рецепторов с целью лечения никотиновой зависимости, болезни Альцгеймера, шизофрении и хронической боли. Изучается роль никотиновых рецепторов в иммунной системе (например, α7 на макрофагах участвует в противовоспалительных реакциях). Также ведутся работы по созданию генетических моделей для изучения функций рецепторов in vivo.

Источники

1. Changeux J.-P. The Nicotinic Acetylcholine Receptor: The First Ten Years // Journal of Molecular Biology. — 2010. — Vol. 403, No. 1. — P. 1–13.
2. Albuquerque E.X., Pereira E.F.R., Alkondon M. et al. Mammalian Nicotinic Acetylcholine Receptors: From Structure to Function // Physiological Reviews. — 2009. — Vol. 89, No. 1. — P. 73–120.
3. Dani J.A., Bertrand D. Nicotinic Acetylcholine Receptors and Nicotinic Cholinergic Mechanisms of the Central Nervous System // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. — 2007. — Vol. 47. — P. 699–729.
4. Gotti C., Clementi F. Neuronal Nicotinic Receptors: From Structure to Pathology // Progress in Neurobiology. — 2004. — Vol. 74, No. 6. — P. 363–396.
5. Lindstrom J. Nicotinic Acetylcholine Receptors in Health and Disease // Molecular Neurobiology. — 1997. — Vol. 15, No. 2. — P. 193–222.