Ингаляционные кортикостероиды

Ингаляционные кортикостероиды (ИКС) — это группа лекарственных препаратов, представляющих собой синтетические аналоги гормонов коры надпочечников (глюкокортикостероидов), предназначенных для местного применения в дыхательных путях путём ингаляции. Основной механизм действия заключается в подавлении воспалительного процесса в бронхах и лёгких, что делает их базисными средствами для лечения хронических воспалительных заболеваний дыхательной системы, прежде всего бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ). В отличие от системных кортикостероидов (таблеток или инъекций), ИКС обладают значительно меньшей биодоступностью при попадании в системный кровоток, что позволяет минимизировать риск развития тяжёлых побочных эффектов, характерных для длительной гормональной терапии.

История

Разработка ингаляционных кортикостероидов началась в 1960-х годах, когда стало очевидно, что системные глюкокортикостероиды эффективно купируют воспаление при астме, но вызывают серьёзные осложнения (остеопороз, сахарный диабет, синдром Иценко-Кушинга). Первым препаратом, внедрённым в клиническую практику, стал беклометазона дипропионат (одобрен в Великобритании в 1972 году). Он обладал высокой местной активностью и низкой системной абсорбцией.

В 1980-х годах был синтезирован будесонид, который отличался более высокой аффинностью к глюкокортикоидным рецепторам и возможностью однократного приёма в сутки. В 1990-х годах появились флутиказона пропионат и флутиказона фуроат, обладающие ещё большей липофильностью и длительностью действия. В 2000-х годах был разработан циклесонид — пролекарство, активирующееся непосредственно в лёгких, что дополнительно снизило системные эффекты. В России ИКС широко применяются с середины 1990-х годов, а их использование закреплено в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ.

Классификация

ИКС классифицируют по нескольким признакам: химической структуре, длительности действия и способу доставки.

По химической структуре

Выделяют негалогенизированные (будесонид, циклесонид) и галогенизированные (беклометазон, флутиказон, мометазон) препараты. Галогенизированные ИКС обычно обладают более высокой липофильностью и, как следствие, большей продолжительностью связывания с рецепторами.

По длительности действия

• Короткого действия (менее 12 часов): практически не используются в современной практике.
• Среднего действия (12–24 часа): беклометазона дипропионат (при двукратном приёме).
• Длительного действия (24 часа и более): будесонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, мометазона фуроат, циклесонид. Большинство современных ИКС предназначены для однократного применения.

По способу доставки

• Дозированные аэрозольные ингаляторы (ДАИ) — наиболее распространённая форма. Требуют координации вдоха и нажатия на баллончик. Для улучшения доставки используются спейсеры.
• Порошковые ингаляторы (ДПИ) — активируются вдохом пациента. Примеры: Турбухалер (будесонид), Дискхалер (флутиказон), Эллипта (флутиказона фуроат).
• Небулайзерные растворы — применяются для лечения тяжёлых обострений и у пациентов, неспособных использовать ДАИ или ДПИ (например, у детей раннего возраста). В России зарегистрирован будесонид в форме суспензии для небулайзера.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Основная цель ИКС — доставка активного вещества непосредственно в слизистую оболочку бронхов. После ингаляции около 10–30% дозы оседает в лёгких (зависит от типа ингалятора и техники ингаляции). Остальная часть проглатывается и попадает в желудочно-кишечный тракт, где подвергается интенсивному метаболизму первого прохождения в печени (эффект «первого пассажа»), что резко снижает системную биодоступность.

В лёгких ИКС связываются с цитоплазматическими глюкокортикоидными рецепторами в клетках эпителия, фибробластах, макрофагах и лимфоцитах. Комплекс «рецептор-кортикостероид» перемещается в ядро клетки, где ингибирует транскрипцию провоспалительных генов (цитокинов, хемокинов, молекул адгезии) и активирует синтез противовоспалительных белков (липокортина-1). Это приводит к снижению отёка слизистой, уменьшению гиперреактивности бронхов, подавлению миграции эозинофилов и нейтрофилов в очаг воспаления. Клинический эффект развивается постепенно, в течение нескольких дней или недель регулярного применения.

Применение

Бронхиальная астма

ИКС являются первой линией терапии для всех пациентов с персистирующей бронхиальной астмой, согласно международным (GINA) и российским рекомендациям. Они используются в качестве базисной (контролирующей) терапии для предотвращения обострений. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от тяжести заболевания. В лёгких случаях применяются низкие дозы (например, 100–200 мкг флутиказона пропионата в сутки), при тяжёлой астме — высокие (до 1000 мкг и более). Возможно комбинированное применение с длительно действующими β₂-агонистами (ДДБА) в одном ингаляторе (например, Серетид, Симбикорт, Релвар).

Хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ)

При ХОБЛ ИКС назначаются только в комбинации с ДДБА пациентам с частыми обострениями (2 и более в год) и высоким уровнем эозинофилов в крови (≥300 клеток/мкл). Монотерапия ИКС при ХОБЛ не рекомендуется из-за повышенного риска пневмонии. В России комбинированные препараты (ИКС+ДДБА) входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Другие заболевания

• Аллергический ринит — некоторые ИКС (флутиказона пропионат, мометазон) применяются интраназально.
• Круп (острый стенозирующий ларинготрахеит) у детей — будесонид через небулайзер эффективно купирует отёк гортани.
• Бронхолёгочная дисплазия у недоношенных детей.

Побочные эффекты

Благодаря местному действию, ИКС значительно безопаснее системных стероидов. Тем не менее, возможны нежелательные реакции, особенно при длительном применении высоких доз.

Местные побочные эффекты

• Орофарингеальный кандидоз (молочница полости рта) — наиболее частое осложнение. Возникает при оседании препарата в ротоглотке. Профилактика: полоскание рта водой после ингаляции.
• Дисфония (осиплость голоса) — связана с раздражением голосовых связок. Снижается при использовании спейсера.
• Кашель — может быть вызван раздражением рецепторов или формой выпуска (пропеллент в ДАИ).

Системные побочные эффекты

Развиваются редко, преимущественно при длительном применении высоких доз (более 800–1000 мкг/сут в пересчёте на беклометазон). К ним относятся:

• Подавление функции коры надпочечников (гипокортицизм) — риск минимален, но требует контроля у детей.
• Снижение минеральной плотности костной ткани (остеопороз) — данные противоречивы, риск ниже, чем при системном приёме.
• Задержка роста у детей — мета-анализы показывают небольшое замедление роста (в среднем 1–1,5 см за первый год лечения), но это считается клинически менее значимым, чем риск неконтролируемой астмы.
• Катаракта и глаукома — связь установлена для высоких доз у пожилых пациентов.

Противопоказания

Абсолютных противопоказаний к применению ИКС немного. Основным является индивидуальная непереносимость (аллергия) на любой компонент препарата. С осторожностью применяют при активном туберкулёзе лёгких, грибковых или вирусных инфекциях дыхательных путей (требуется лечение основного заболевания). ИКС не применяются для купирования острого приступа удушья (для этого используются короткодействующие β₂-агонисты, например, сальбутамол).

Взаимодействие с другими препаратами

Большинство ИКС метаболизируются в печени при участии изофермента CYP3A4. Одновременный приём мощных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, ритонавира, итраконазола) может повышать концентрацию ИКС в плазме крови и увеличивать риск системных эффектов. В клинической практике это взаимодействие наиболее значимо для флутиказона пропионата и будесонида. При необходимости совместного применения требуется коррекция дозы.

Интересные факты

• Будесонид является единственным ИКС, одобренным для применения у детей с 6 месяцев (в виде суспензии для небулайзера).
• Флутиказона фуроат (препарат «Релвар Эллипта») — один из самых мощных ИКС с аффинностью к рецептору в 30 раз выше, чем у дексаметазона.
• В России в 2023 году была зарегистрирована первая отечественная комбинация ИКС+ДДБА в одном ингаляторе (будесонид/формотерол), что снизило зависимость от импортных поставок.
• ИКС не являются допингом и не запрещены Всемирным антидопинговым агентством (WADA) для спортсменов, однако требуют терапевтического использования исключения (TUE) при приёме системных форм.

Источники

1. Клинические рекомендации «Бронхиальная астма» (2023). Министерство здравоохранения Российской Федерации.
2. Клинические рекомендации «Хроническая обструктивная болезнь лёгких» (2022). Министерство здравоохранения Российской Федерации.
3. Global Initiative for Asthma (GINA). Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2024.
4. Государственный реестр лекарственных средств (ГРЛС) РФ. Инструкции по медицинскому применению препаратов будесонида, флутиказона, беклометазона.
5. Barnes P.J. (2010). Inhaled corticosteroids. Pulm Pharmacol Ther, 23(4): 249-256.
6. O'Byrne P.M., Pedersen S., et al. (2012). Inhaled corticosteroids. Lancet, 379(9817): 1033-1042.