Ингибиторы ацетилхолинэстеразы

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (антихолинэстеразные средства, холинэстеразные ингибиторы) — это группа химических соединений и лекарственных препаратов, которые подавляют активность фермента ацетилхолинэстеразы (АХЭ), ответственного за гидролиз (разрушение) нейромедиатора ацетилхолина в синаптической щели. Блокируя этот фермент, ингибиторы вызывают накопление ацетилхолина в холинергических синапсах, что приводит к усилению и пролонгированию передачи нервных импульсов в центральной и периферической нервной системе. В зависимости от дозы и обратимости действия, они применяются в медицине для лечения когнитивных нарушений, миастении, глаукомы, а также используются в качестве боевых отравляющих веществ (нервно-паралитические агенты) и инсектицидов.

История

Первые известные ингибиторы ацетилхолинэстеразы природного происхождения — алкалоиды физостигмин (эзерин) и галантамин — были выделены из растений в XIX — начале XX века. Физостигмин, получаемый из калабарских бобов (Physostigma venenosum), впервые был синтезирован в 1935 году и стал прототипом для разработки обратимых ингибиторов. В 1930-х годах немецкий химик Герхард Шрадер в ходе исследований фосфорорганических соединений синтезировал первые необратимые ингибиторы — табун и зарин, которые впоследствии были применены в качестве химического оружия. В середине XX века были разработаны синтетические обратимые ингибиторы (прозерин, неостигмин) для лечения миастении и послеоперационной атонии кишечника. В 1990-х годах ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) были одобрены для симптоматической терапии болезни Альцгеймера.

Классификация

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы классифицируют по нескольким признакам.

По обратимости действия

• Обратимые ингибиторы — образуют временную связь с активным центром фермента. Действие длится от нескольких минут до нескольких часов. Примеры: физостигмин, неостигмин, пиридостигмин, донепезил, ривастигмин, галантамин.
• Необратимые ингибиторы — ковалентно связываются с сериновым остатком в активном центре АХЭ, вызывая длительное или перманентное подавление фермента. Восстановление активности возможно только после синтеза нового фермента (через несколько дней). Примеры: фосфорорганические соединения (зарин, зоман, табун, VX), карбаматы (альдикарб, карбарил).

По селективности

• Селективные ингибиторы ацетилхолинэстеразы — преимущественно действуют на АХЭ. Пример: донепезил.
• Ингибиторы бутирилхолинэстеразы — некоторые соединения (например, ривастигмин) подавляют как АХЭ, так и бутирилхолинэстеразу (БХЭ), что может влиять на фармакокинетику.

По происхождению

• Природные (алкалоиды): физостигмин, галантамин, гидрастин.
• Синтетические: неостигмин, донепезил, такрин.
• Полусинтетические: ривастигмин (производное карбамата).

Механизм действия

Ацетилхолинэстераза гидролизует ацетилхолин на холин и уксусную кислоту в синаптической щели. Ингибиторы связываются с активным центром фермента, блокируя доступ субстрата. Обратимые ингибиторы образуют электростатические или водородные связи, тогда как необратимые фосфорилируют (или карбамоилируют) сериновый остаток, что приводит к необратимой инактивации. В результате концентрация ацетилхолина в синапсах возрастает, что вызывает гиперстимуляцию холинорецепторов (мускариновых и никотиновых). Это проявляется усилением парасимпатической активности, повышением тонуса гладких мышц, усилением секреции желез, а при высоких дозах — блокадой нервно-мышечной передачи и судорогами.

Применение в медицине

Лечение болезни Альцгеймера и деменций

Ингибиторы ацетилхолинэстеразы (донепезил, ривастигмин, галантамин) являются первой линией симптоматической терапии при болезни Альцгеймера легкой и умеренной степени. Они замедляют прогрессирование когнитивных нарушений, улучшают память, внимание и повседневную активность, но не влияют на причину заболевания. В России эти препараты входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.

Миастения гравис

При аутоиммунном заболевании миастения гравис, характеризующемся слабостью скелетных мышц, применяют обратимые ингибиторы (неостигмин, пиридостигмин). Они улучшают нервно-мышечную передачу, увеличивая концентрацию ацетилхолина в синапсах. Дозировка подбирается индивидуально.

Глаукома

Физостигмин и другие ингибиторы (в виде глазных капель) применяются для снижения внутриглазного давления при открытоугольной глаукоме. Они вызывают сужение зрачка (миоз) и улучшают отток внутриглазной жидкости. В настоящее время используются редко из-за побочных эффектов.

Послеоперационная атония кишечника и мочевого пузыря

Неостигмин и пиридостигмин применяют для стимуляции перистальтики и опорожнения мочевого пузыря после хирургических вмешательств.

Антидоты при отравлении антихолинергическими средствами

Физостигмин используется как антидот при отравлении атропином, скополамином и другими холиноблокаторами, а также при передозировке трициклических антидепрессантов.

Применение в качестве химического оружия

Необратимые ингибиторы ацетилхолинэстеразы — фосфорорганические соединения (зарин, зоман, табун, VX) — классифицируются как боевые отравляющие вещества нервно-паралитического действия. Они вызывают обильное слюноотделение, слезотечение, бронхоспазм, судороги, паралич дыхательных мышц и смерть. В соответствии с Конвенцией о запрещении химического оружия (1993), их производство и применение запрещены. В России химическое оружие уничтожено в 2017 году. Антидотом при отравлении является атропин (блокатор мускариновых рецепторов) и реактиваторы холинэстеразы (например, дипироксим, пралидоксим).

Инсектициды

Многие ингибиторы ацетилхолинэстеразы (фосфорорганические и карбаматные соединения) используются в сельском хозяйстве для борьбы с насекомыми-вредителями. Примеры: малатион, дихлофос, карбарил, альдикарб. Они действуют как нейротоксины, вызывая паралич и гибель насекомых. В России применение ряда фосфорорганических инсектицидов ограничено из-за высокой токсичности для человека и окружающей среды.

Побочные эффекты и противопоказания

Побочные эффекты связаны с гиперстимуляцией парасимпатической системы: брадикардия, гипотензия, усиление слюно- и потоотделения, тошнота, рвота, диарея, миоз, спазм аккомодации, бронхоспазм. При передозировке возможны судороги, кома, остановка дыхания. Противопоказания: бронхиальная астма, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, механическая кишечная непроходимость, брадиаритмии, гиперчувствительность.

Интересные факты

• Первый синтезированный ингибитор ацетилхолинэстеразы — физостигмин — был использован в XIX веке в качестве средства для сужения зрачка при офтальмологических операциях.
• Галантамин, выделенный из подснежника Воронова (Galanthus woronowii), входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.
• В 2018 году в России был зарегистрирован препарат «Акатинол-Мемантин» (антагонист NMDA-рецепторов), который часто комбинируют с ингибиторами ацетилхолинэстеразы при лечении деменции.

Источники

• Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд. — М.: Новая волна, 2012.
• Кукес В. Г. Клиническая фармакология. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018.
• Руководство по экспериментальной и клинической фармакологии / Под ред. П. А. Галенко-Ярошевского. — М.: Медицина, 2001.
• Федеральный закон от 08.01.1998 № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» (в части регулирования лекарственных средств).
• Конвенция о запрещении разработки, производства, накопления и применения химического оружия и о его уничтожении (1993).