Физостигмин¶

Физостигмин — это алкалоид, обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, применяемый в медицине в качестве антидота при отравлениях антихолинергическими веществами, а также в качестве лекарственного средства для лечения глаукомы и некоторых других заболеваний. В чистом виде представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде и спирте. Физостигмин является природным соединением, впервые выделенным из семян калабарского боба (Physostigma venenosum).

¶История открытия

Физостигмин был впервые выделен в 1864 году шотландскими химиками Томасом Фрейзером и Джобом Б. Харрисоном из семян калабарского боба, произрастающего в Западной Африке. Местные племена использовали эти семена в качестве «боба-судьи» — ордалии, при которой подозреваемого заставляли проглотить семя; выживание считалось доказательством невиновности. Фрейзер, изучая токсикологию растения, установил, что активным компонентом является алкалоид, вызывающий сужение зрачка и паралич дыхания. В 1867 году была определена его химическая формула, а в 1925 году — полная структура. Первое синтетическое получение физостигмина осуществил в 1935 году американский химик Перси Джулиан, что позволило наладить промышленное производство препарата.

¶Химические свойства

Физостигмин (C₁₅H₂₁N₃O₂) относится к классу индольных алкалоидов. Его молекула содержит карбаматную группу, которая обеспечивает обратимую связь с активным центром ацетилхолинэстеразы. В чистом виде физостигмин представляет собой белый или слегка желтоватый кристаллический порошок с температурой плавления около 105–106 °C. Он хорошо растворим в этаноле, хлороформе и диэтиловом эфире, но плохо — в воде. Водные растворы физостигмина нестабильны и быстро гидролизуются, особенно под действием света и щелочей, поэтому его обычно хранят в виде солей (например, физостигмина салицилат или физостигмина сульфат).

¶Фармакологическое действие

Физостигмин является обратимым ингибитором ацетилхолинэстеразы — фермента, расщепляющего нейромедиатор ацетилхолин в синаптической щели. Блокируя этот фермент, физостигмин повышает концентрацию ацетилхолина в синапсах, что приводит к усилению холинергической передачи. В отличие от необратимых ингибиторов (например, фосфорорганических соединений), действие физостигмина обратимо: связь с ферментом разрушается в течение нескольких часов.

Основные фармакологические эффекты:

Миотический эффект: сужение зрачка (миоз) за счёт стимуляции сфинктера радужки.
Усиление перистальтики кишечника и секреции слюнных, потовых и бронхиальных желёз.
Брадикардия (урежение частоты сердечных сокращений) и снижение артериального давления.
Стимуляция дыхательного центра в продолговатом мозге.

Физостигмин проникает через гематоэнцефалический барьер, что отличает его от неостигмина и других четвертичных аммониевых ингибиторов холинэстеразы, не способных преодолевать этот барьер.

¶Применение в медицине

¶Антидот при отравлениях антихолинергическими веществами

Основное клиническое применение физостигмина — в качестве антидота при отравлениях веществами, блокирующими мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (антихолинергическими препаратами). К таким веществам относятся атропин, скополамин, димедрол, трициклические антидепрессанты (например, амитриптилин), а также некоторые галлюциногены (например, дитран). Физостигмин эффективно устраняет центральные и периферические антихолинергические синдромы: делирий, галлюцинации, тахикардию, сухость кожи, задержку мочи. Введение препарата обычно проводится внутривенно медленно под контролем ЭКГ и артериального давления.

¶Лечение глаукомы

Физостигмин используется в офтальмологии в виде глазных капель (0,25–0,5% раствор) для лечения открытоугольной глаукомы. Препарат вызывает сужение зрачка и улучшает отток внутриглазной жидкости через трабекулярную сеть, что снижает внутриглазное давление. Однако из-за побочных эффектов (спазм аккомодации, головная боль, снижение зрения в сумерках) его применение в настоящее время ограничено, и он чаще заменяется более современными препаратами (например, пилокарпином или аналогами простагландинов).

¶Другие применения

В прошлом физостигмин применялся для лечения миастении гравис, кишечной атонии и послеоперационной задержки мочи, однако в этих случаях его вытеснили более безопасные ингибиторы холинэстеразы (неостигмин, пиридостигмин). В экспериментальной медицине физостигмин изучается как потенциальное средство для лечения болезни Альцгеймера и когнитивных нарушений, однако его короткий период полувыведения (около 1–2 часов) и выраженные побочные эффекты ограничивают его применение.

¶Побочные эффекты и противопоказания

Передозировка физостигмина может вызвать холинергический криз: брадикардию, гипотензию, усиленное слюнотечение, слезотечение, потоотделение, тошноту, рвоту, диарею, мышечные подёргивания (фасцикуляции), а затем паралич дыхания. Лечение передозировки включает введение атропина (антагониста мускариновых рецепторов).

Противопоказания к применению физостигмина:

Гиперчувствительность к препарату.
Бронхиальная астма.
Хроническая обструктивная болезнь лёгких.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.
Механическая непроходимость кишечника или мочевыводящих путей.
Беременность и лактация (с осторожностью).
Детский возраст (без строгих показаний).