Миастения гравис

Миастения гравис (myasthenia gravis, от др.-греч. μῦς — «мышца» и ἀσθένεια — «бессилие, слабость») — это хроническое аутоиммунное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся патологической мышечной слабостью и патологической утомляемостью поперечнополосатых мышц. Слабость усиливается при повторных движениях или длительном напряжении и уменьшается или полностью проходит после отдыха. Заболевание обусловлено нарушением передачи нервного импульса в области нервно-мышечного синапса из-за выработки антител к рецепторам ацетилхолина или к другим белкам постсинаптической мембраны.

История

Первые описания клинической картины, соответствующей миастении, встречаются в медицинской литературе XVII века. В 1672 году английский врач Томас Уиллис (Thomas Willis) описал случай «преходящего паралича» у женщины, у которой слабость нарастала в течение дня и проходила после сна. В 1877 году немецкий невролог Вильгельм Эрб (Wilhelm Erb) дал подробное клиническое описание заболевания, а в 1893 году его соотечественник Самуэль Гольдфлам (Samuel Goldflam) систематизировал симптомы, выделив миастению в отдельную нозологическую форму. Термин «myasthenia gravis pseudoparalytica» был предложен в 1895 году немецким врачом Фридрихом Йолли (Friedrich Jolly).

В 1934 году британский физиолог Мэри Уокер (Mary Walker) впервые применила для лечения миастении ингибитор холинэстеразы физостигмин, что подтвердило нарушение нервно-мышечной передачи как ключевое звено патогенеза. В 1960-х годах была доказана аутоиммунная природа заболевания: обнаружены антитела к ацетилхолиновым рецепторам (AChR) и установлена связь с патологией тимуса. В 1970-х годах тимэктомия (удаление вилочковой железы) стала одним из основных методов лечения. В 2000-х годах началось применение таргетных иммуносупрессивных препаратов (ритуксимаб, экулизумаб).

Этиология и патогенез

Причины

Точная причина запуска аутоиммунного процесса при миастении гравис до конца не установлена. Предполагается роль генетической предрасположенности (ассоциация с определёнными антигенами главного комплекса гистосовместимости — HLA-DR3, HLA-B8). Провоцирующими факторами могут выступать инфекции, стресс, травмы, приём некоторых лекарственных средств (D-пеницилламин, аминогликозиды, бета-блокаторы, хинин), а также беременность и роды.

В 70–80 % случаев миастения гравис ассоциирована с гиперплазией тимуса (вилочковой железы), а у 10–15 % пациентов обнаруживается тимома — опухоль тимуса. Тимус играет центральную роль в патогенезе: в нём происходит презентация аутоантигенов и активация аутореактивных Т-лимфоцитов, стимулирующих В-лимфоциты к продукции аутоантител.

Патогенез

Основной механизм — выработка аутоантител класса IgG к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (AChR) постсинаптической мембраны нервно-мышечного синапса. Антитела блокируют связывание ацетилхолина с рецептором, ускоряют деградацию рецепторов и комплемент-опосредованное разрушение постсинаптической мембраны. В результате уменьшается количество функционально активных рецепторов, что приводит к снижению амплитуды потенциала концевой пластинки и недостаточному мышечному сокращению.

У 10–15 % пациентов с серонегативной (по AChR) миастенией обнаруживаются антитела к мышечно-специфической тирозинкиназе (MuSK). Реже встречаются антитела к липопротеин-связанному белку 4 (LRP4) и к агрину. Патогенез MuSK-миастении отличается: антитела нарушают кластеризацию AChR, что также ведёт к нарушению нервно-мышечной передачи.

Классификация

По клинической форме (классификация Osserman, 1958, с дополнениями)

По возрасту начала

• Раннее начало (до 40 лет): чаще у женщин, ассоциировано с гиперплазией тимуса.
• Позднее начало (после 40 лет): чаще у мужчин, часто ассоциировано с тимомой.
• Ювенильная миастения (до 18 лет): встречается редко, имеет особенности течения.

По серологическому статусу

• Серопозитивная (антитела к AChR) — 80–85 % случаев.
• Серонегативная (отсутствие антител к AChR) — 15–20 % случаев, из них у 30–40 % обнаруживаются антитела к MuSK.

Клиническая картина

Основной симптом — патологическая мышечная слабость, которая нарастает при физической нагрузке и уменьшается после отдыха. Характерна флюктуация симптомов в течение суток: утром состояние лучше, к вечеру — хуже. Симптомы могут варьировать от лёгких до жизнеугрожающих.

Глазные симптомы

• Птоз (опущение верхнего века) — часто асимметричный, усиливается при фиксации взгляда вверх или длительном чтении.
• Диплопия (двоение в глазах) — возникает при взгляде в стороны или вверх.
• Ограничение подвижности глазных яблок.

Бульбарные симптомы

• Нарушение глотания (дисфагия) — попёрхивание, особенно жидкой пищей.
• Нарушение речи (дизартрия) — гнусавый оттенок голоса, «затухание» речи к концу фразы.
• Нарушение жевания — утомляемость жевательных мышц, особенно при пережёвывании твёрдой пищи.
• Попёрхивание слюной.

Скелетно-мышечные симптомы

• Слабость мышц шеи — «свисающая голова».
• Слабость мышц конечностей — проксимальные отделы страдают больше дистальных (трудно поднять руки, встать со стула, подняться по лестнице).
• Слабость дыхательных мышц — одышка при нагрузке, поверхностное дыхание (наиболее опасное проявление).

Миастенический криз

Острое состояние, требующее неотложной помощи, характеризующееся резким нарастанием мышечной слабости с развитием дыхательной недостаточности. Причины: инфекции, стресс, пропуск приёма лекарств, оперативные вмешательства, приём препаратов, ухудшающих нервно-мышечную передачу. Без лечения может привести к летальному исходу.

Диагностика

Клинический осмотр

• Оценка птоза, диплопии, бульбарных нарушений.
• Проба с повторными движениями (например, счёт вслух, поднимание рук, приседания) — выявление нарастающей слабости.
• Проба с зажмуриванием — невозможность плотно сомкнуть веки.

Фармакологический тест

• Проба с прозерином (неостигмином): внутримышечное или подкожное введение прозерина (1–2 мл 0,05 % раствора). Оценка симптомов через 30–40 минут. Улучшение мышечной силы и уменьшение птоза подтверждает диагноз. Тест считается положительным при значительном (более 50 %) регрессе симптомов.

Электрофизиологические методы

• Электромиография (ЭМГ): выявление декремента (снижения) амплитуды потенциала действия мышцы при ритмической стимуляции нерва (3–5 Гц). Декремент более 10 % характерен для миастении.
• Одиночное волокно (single-fiber EMG): выявление увеличенного джиттера (вариабельности времени проведения) — наиболее чувствительный метод.

Лабораторные исследования

• Определение антител к AChR (иммуноферментный анализ) — положителен в 80–85 % случаев.
• Определение антител к MuSK — при серонегативной форме.
• Антитела к LRP4, агрину — при необходимости.

Инструментальные методы

• КТ или МРТ средостения — для выявления гиперплазии тимуса или тимомы.

Лечение

Симптоматическая терапия

• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы: пиридостигмина бромид (калимин, местинон) — препарат первой линии. Доза подбирается индивидуально (от 60 до 360 мг/сут). Улучшает нервно-мышечную передачу, увеличивая концентрацию ацетилхолина в синаптической щели.

Патогенетическая терапия

• Глюкокортикостероиды: преднизолон (0,5–1,5 мг/кг/сут) — подавляет аутоиммунный ответ. Применяется длительно, с постепенной отменой.
• Иммуносупрессоры: азатиоприн (2–3 мг/кг/сут), микофенолата мофетил (1–2 г/сут), циклоспорин, метотрексат — при неэффективности глюкокортикоидов или для снижения их дозы.
• Таргетная терапия: ритуксимаб (моноклональные антитела к CD20-антигену В-лимфоцитов) — при рефрактерных формах, особенно MuSK-позитивных; экулизумаб (ингибитор комплемента) — при рефрактерной AChR-позитивной миастении.

Хирургическое лечение

• Тимэктомия (удаление вилочковой железы) — показана при тимоме, а также при гиперплазии тимуса у пациентов с генерализованной формой миастении в возрасте до 60 лет. Операция приводит к ремиссии или значительному улучшению у 50–70 % пациентов, но эффект может наступать через 1–3 года.

Экстренная терапия (миастенический криз)

• Госпитализация в отделение реанимации.
• Искусственная вентиляция лёгких (ИВЛ) при дыхательной недостаточности.
• Внутривенное введение прозерина (1–2 мл 0,05 % раствора) или калимина.
• Плазмаферез — удаление антител из крови (3–5 сеансов через день).
• Внутривенный иммуноглобулин (0,4 г/кг/сут в течение 5 дней).

Образ жизни и профилактика

• Избегать физического и эмоционального перенапряжения.
• Исключить приём препаратов, ухудшающих нервно-мышечную передачу: аминогликозиды, тетрациклины, фторхинолоны, макролиды, бета-блокаторы, хинин, хинидин, препараты магния, курареподобные миорелаксанты.
• Вакцинация против гриппа и пневмококка (неживыми вакцинами).
• Регулярное наблюдение невролога.

Прогноз

Благодаря современным методам лечения прогноз при миастении гравис значительно улучшился. Летальность снизилась с 30–40 % в середине XX века до 3–5 % в настоящее время. У 70–80 % пациентов достигается стойкая ремиссия или значительное улучшение на фоне терапии. Однако полное выздоровление наблюдается редко. Заболевание требует пожизненного наблюдения и, в большинстве случаев, длительной лекарственной терапии. Факторы неблагоприятного прогноза: позднее начало (после 60 лет), наличие тимомы, рефрактерность к терапии, частые миастенические кризы.

Интересные факты

• Миастения гравис известна как «болезнь бабочки» из-за характерного птоза, напоминающего крылья бабочки, а также из-за названия «Myasthenia gravis», что в переводе с латыни означает «тяжёлая мышечная слабость».
• Заболевание встречается с частотой 5–15 случаев на 100 000 населения. Женщины болеют в 2–3 раза чаще мужчин, особенно в возрасте 20–40 лет.
• Среди знаменитых людей, страдавших миастенией, — актриса Кэтрин Хепбёрн (Katharine Hepburn), политик Аристид Бриан (Aristide Briand), писательница Элис Уокер (Alice Walker).
• В 2017 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат экулизумаб (Soliris) для лечения рефрактерной AChR-позитивной миастении — первый таргетный препарат для этого заболевания.

Источники

• Клинические рекомендации Минздрава РФ «Миастения гравис» (2020).
• Gilhus N.E. Myasthenia Gravis. N Engl J Med. 2016; 375(26): 2570–2581.
• Sanders D.B., Wolfe G.I. et al. International consensus guidance for management of myasthenia gravis: Executive summary. Neurology. 2016; 87(4): 419–425.
• Meriggioli M.N., Sanders D.B. Autoimmune myasthenia gravis: emerging clinical and biological heterogeneity. Lancet Neurol. 2009; 8(5): 475–490.
• Evoli A. Myasthenia gravis: new developments in research and treatment. Nat Rev Neurol. 2017; 13(5): 290–302.