Колхицин

Колхицин — это алкалоид трополонового ряда, обладающий выраженным противовоспалительным и антимитотическим действием. Впервые выделен из растений рода безвременник (Colchicum), преимущественно из безвременника осеннего (Colchicum autumnale). В медицине применяется главным образом для лечения острых приступов подагры, а также при семейной средиземноморской лихорадке, амилоидозе и некоторых других заболеваниях. Колхицин является одним из старейших известных лекарственных средств, используемых человечеством.

История

Первые упоминания о применении препаратов из безвременника относятся к древнеегипетским папирусам (около 1500 года до н. э.), где растение рекомендовалось при ревматических болях и отёках. В античной Греции и Риме безвременник использовали как слабительное и рвотное средство, однако его высокая токсичность ограничивала применение. В трудах Диоскорида (I век н. э.) описано действие растения при подагре, но чёткой рецептуры не существовало.

Современная история колхицина начинается в 1819 году, когда французские химики Пьер Жозеф Пеллетье и Жозеф Каванту выделили активный алкалоид из безвременника. В 1820 году вещество получило название «колхицин» от латинского названия рода Colchicum. В 1889 году немецкий врач Альфред Лихтенштейн впервые систематически применил колхицин для лечения подагры, что положило начало его клиническому использованию. Химическая структура колхицина была установлена в 1950-х годах, а полный синтез осуществлён в 1960-х годах.

Химические свойства и структура

Колхицин (C₂₂H₂₅NO₆) представляет собой алкалоид с трополоновым ядром. Его молекула состоит из трёх конденсированных колец: семичленного трополонового кольца, связанного с бензольным кольцом и ацетамидной группой. Ключевой особенностью является наличие трёх метоксигрупп, определяющих биологическую активность. Колхицин — кристаллическое вещество жёлтого цвета, растворимое в воде, этаноле и хлороформе. При нагревании разлагается без плавления. В кислой среде образует соли, например, колхицина гидрохлорид.

Механизм действия

Основной фармакологический эффект колхицина связан с его способностью связываться с тубулином — белком, образующим микротрубочки клеток. При связывании колхицин препятствует полимеризации тубулина, что приводит к разрушению микротрубочек и нарушению деления клеток (митоза). Это свойство делает колхицин антимитотическим агентом, однако в терапевтических дозах его действие направлено не на быстро делящиеся клетки, а на клетки иммунной системы.

Колхицин подавляет миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, снижает продукцию провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1β, фактора некроза опухоли-α) и ингибирует активность фермента NADPH-оксидазы, уменьшая образование активных форм кислорода. Кроме того, он блокирует высвобождение лизосомальных ферментов из нейтрофилов и макрофагов. Эти механизмы объясняют его эффективность при подагрическом артрите и других воспалительных заболеваниях.

Фармакокинетика

После приёма внутрь колхицин быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте, достигая максимальной концентрации в плазме через 0,5–2 часа. Биодоступность составляет около 45% из-за эффекта первого прохождения через печень. Препарат интенсивно связывается с белками плазмы (30–50%) и распределяется по тканям, особенно в печени, почках, селезёнке и лейкоцитах. Метаболизируется в печени путём деметилирования и окисления с участием цитохрома P450 (CYP3A4). Период полувыведения составляет 20–40 часов, но может увеличиваться при нарушении функции почек или печени. Выводится преимущественно с желчью и калом, около 10–20% — с мочой.

Применение в медицине

Подагра

Колхицин является препаратом первой линии для купирования острых приступов подагры. Его применение позволяет быстро уменьшить боль и воспаление в поражённом суставе, особенно в первые 12–24 часа после начала атаки. Обычная доза составляет 1,2 мг (две таблетки по 0,6 мг) при первом приёме, затем 0,6 мг через час, после чего приём прекращается. В низких дозах (0,5–0,6 мг один-два раза в день) колхицин используется для профилактики рецидивов подагры, особенно в начале терапии урикозурическими препаратами.

Семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ)

Колхицин является стандартным средством лечения ССЛ — наследственного аутовоспалительного заболевания, распространённого среди народов Средиземноморья (армян, евреев, арабов, турок). Регулярный приём препарата (обычно 1–2 мг в сутки) значительно снижает частоту и тяжесть приступов лихорадки, серозита и артрита, а также предотвращает развитие амилоидоза почек, который является основным осложнением ССЛ.

Амилоидоз

При амилоидозе, особенно при первичном (AL) и вторичном (AA) типах, колхицин используется для замедления прогрессирования заболевания, хотя его эффективность ограничена. В комбинации с другими препаратами он может уменьшать отложение амилоида в тканях.

Другие заболевания

Колхицин применяется при некоторых редких заболеваниях, таких как:

• Болезнь Бехчета — для лечения кожных и суставных проявлений.
• Рецидивирующий перикардит — в качестве противовоспалительного средства для предотвращения рецидивов.
• Псориатический артрит — в составе комплексной терапии.
• Острый хондрокальциноз (псевдоподагра) — для купирования приступов.

Побочные эффекты и токсичность

Колхицин обладает узким терапевтическим окном, и его передозировка может быть смертельной. Наиболее частые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, боли в животе. Эти симптомы часто возникают при превышении дозы и служат предупреждающим признаком токсичности. При длительном применении возможны миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения), периферическая нейропатия, миопатия, алопеция, нарушение функции печени и почек.

Острая передозировка колхицина проявляется в три фазы: через 2–12 часов — желудочно-кишечные симптомы и гиповолемия; через 24–72 часа — полиорганная недостаточность (печёночная, почечная, сердечная), агранулоцитоз, сепсис; на 7–10-й день — восстановление или летальный исход. Смертельная доза для человека составляет около 0,8 мг/кг, но может варьировать. Специфического антидота не существует, лечение включает промывание желудка, активированный уголь, поддерживающую терапию.

Противопоказания и взаимодействия

Колхицин противопоказан при:

• Повышенной чувствительности к препарату.
• Тяжёлой почечной или печёночной недостаточности.
• Беременности и лактации (высокий риск тератогенности и токсичности для плода).
• Одновременном приёме с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, кларитромицин, ритонавир) и P-гликопротеина (например, циклоспорин, верапамил), так как это резко повышает риск токсичности.

Колхицин также взаимодействует с грейпфрутовым соком, который ингибирует CYP3A4, что может усиливать его действие.

Формы выпуска и дозировка

Колхицин выпускается в виде таблеток по 0,5 мг и 0,6 мг, а также в виде раствора для инъекций (в некоторых странах). В России зарегистрированы препараты под торговыми названиями «Колхикум-Дисперт», «Колхицин» и другие. Дозировка подбирается индивидуально в зависимости от заболевания и функции почек. При подагре максимальная доза в течение 24 часов не должна превышать 1,8 мг, а при ССЛ — 2 мг в сутки.

Интересные факты

• Колхицин является одним из немногих лекарств, которые используются в неизменном виде более 200 лет.
• Растение безвременник, из которого получают колхицин, содержит ядовитые вещества во всех частях, особенно в семенах и клубнях. Отравление безвременником может быть смертельным.
• В сельском хозяйстве колхицин применяется для индукции полиплоидии у растений (увеличения числа хромосомных наборов), что позволяет получать новые сорта с улучшенными свойствами, например, более крупные цветы или плоды.
• В 2020 году колхицин изучался как потенциальное средство для лечения COVID-19, но результаты клинических исследований были неоднозначными.

Источники

• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed., 2017.
• Martindale: The Complete Drug Reference, 38th ed., 2014.
• Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата «Колхицин» (Россия).
• Nuki G., Simkin P.A. (2006). "A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment". Arthritis Research & Therapy.
• Terkeltaub R.A. (2010). "Colchicine update: 2008". Seminars in Arthritis and Rheumatism.