Кушинг

Кушинг (синдром Кушинга, гиперкортицизм) — это клинический синдром, обусловленный длительным и чрезмерным воздействием на организм гормонов коры надпочечников (глюкокортикоидов), преимущественно кортизола. Заболевание характеризуется комплексом метаболических нарушений и специфическими изменениями внешности. Различают эндогенный (обусловленный внутренними причинами) и экзогенный (ятрогенный, вызванный приёмом лекарственных препаратов) гиперкортицизм. Впервые описан американским нейрохирургом Харви Кушингом в 1912 году.

Этиология и патогенез

В основе синдрома лежит гиперпродукция кортизола корой надпочечников. В зависимости от первопричины выделяют несколько форм заболевания.

Эндогенный гиперкортицизм

Эндогенный синдром Кушинга развивается в результате патологических процессов в организме, приводящих к избыточной секреции кортизола.

• Болезнь Кушинга (гипофизарный гиперкортицизм): Наиболее частая причина (около 70% случаев эндогенного синдрома). Вызывается аденомой гипофиза (обычно микроаденомой), которая избыточно секретирует адренокортикотропный гормон (АКТГ). АКТГ, в свою очередь, стимулирует кору надпочечников к продукции кортизола.
• АКТГ-эктопированный синдром: Развивается при опухолях, расположенных вне гипофиза (например, мелкоклеточный рак лёгкого, карциноидные опухоли бронхов, тимуса, поджелудочной железы), которые способны синтезировать АКТГ или кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ).
• Опухоли надпочечников: Аденомы или карциномы коры надпочечников, автономно (независимо от АКТГ) продуцирующие кортизол. Встречаются реже, чем гипофизарные формы.
• Первичная пигментная узловая дисплазия надпочечников (ППУДН): Редкое заболевание, часто наследственное, проявляющееся множественными узелками в коре надпочечников, секретирующими кортизол.

Экзогенный (ятрогенный) гиперкортицизм

Наиболее распространённая форма синдрома Кушинга. Возникает при длительном (более 3–6 месяцев) приёме синтетических глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон) в высоких дозах. Эти препараты широко применяются в ревматологии, пульмонологии, дерматологии, трансплантологии и других областях медицины для лечения аутоиммунных, воспалительных и аллергических заболеваний, а также после трансплантации органов. Экзогенный синдром Кушинга является дозозависимым и обратимым после отмены препарата.

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Кушинга разнообразны и обусловлены системным действием избытка кортизола.

Внешние проявления

• Ожирение по кушингоидному типу: Характерное перераспределение жировой ткани с отложением жира на лице («лунообразное лицо»), шее, туловище (живот, грудь, спина, надключичные области) при относительно тонких конечностях.
• Кожные изменения:
• Стрии (растяжки) багрово-красного или фиолетового цвета на животе, бёдрах, плечах, молочных железах.
• Истончение кожи (атрофия), лёгкая ранимость, медленное заживление ран.
• Гиперпигментация кожи (при АКТГ-зависимых формах).
• Угревая сыпь, гирсутизм (избыточный рост волос на лице и теле у женщин).
• Мышечная атрофия: Слабость проксимальных мышц конечностей (плечевого пояса, бёдер), что проявляется трудностями при подъёме по лестнице, вставании со стула.

Метаболические и системные нарушения

• Артериальная гипертензия: Повышение артериального давления, часто резистентное к стандартной терапии.
• Нарушение углеводного обмена: Развитие инсулинорезистентности и стероидного диабета (вторичного сахарного диабета).
• Остеопороз: Снижение минеральной плотности костной ткани, что приводит к патологическим переломам (позвонков, рёбер, шейки бедра). Остеопороз является одним из наиболее серьёзных осложнений.
• Иммуносупрессия: Подавление иммунитета, повышение восприимчивости к инфекциям (в том числе оппортунистическим), замедленное заживление ран.
• Психические нарушения: Депрессия, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница, в редких случаях — психозы.
• Нарушения репродуктивной функции: У женщин — нарушения менструального цикла (вплоть до аменореи), бесплодие; у мужчин — снижение либидо, импотенция.
• Другие проявления: Повышенная утомляемость, слабость, отёки, тромбоэмболические осложнения, нефролитиаз (камни в почках).

Диагностика

Диагноз синдрома Кушинга устанавливается на основании клинических данных, лабораторных и инструментальных методов исследования.

Лабораторная диагностика

• Скрининговые тесты:
• Определение уровня кортизола в слюне в ночное время (23:00–00:00). Повышение уровня свидетельствует о нарушении циркадного ритма секреции кортизола.
• Определение уровня свободного кортизола в суточной моче (повышен при гиперкортицизме).
• Малая дексаметазоновая проба (подавление секреции кортизола после приёма 1 мг дексаметазона). Отсутствие подавления указывает на гиперкортицизм.
• Дифференциальная диагностика (определение причины):
• Определение уровня АКТГ в крови: низкий уровень (менее 10 пг/мл) характерен для опухолей надпочечников; высокий или нормальный — для гипофизарной или эктопированной продукции АКТГ.
• Большая дексаметазоновая проба (приём 8 мг дексаметазона). При болезни Кушинга уровень кортизола снижается более чем на 50%; при АКТГ-эктопированном синдроме и опухолях надпочечников подавления не происходит.
• Тест с кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ) и селективный забор крови из нижних каменистых синусов (для подтверждения гипофизарного происхождения АКТГ).

Инструментальная диагностика

• МРТ гипофиза: Для выявления аденомы гипофиза (чувствительность метода для микроаденом составляет около 60–70%).
• КТ или МРТ надпочечников: Для визуализации опухолей надпочечников.
• КТ органов грудной клетки и брюшной полости: Для поиска эктопированной АКТГ-продуцирующей опухоли (например, в лёгких, поджелудочной железе).
• Сцинтиграфия с октреотидом: Для выявления нейроэндокринных опухолей, продуцирующих АКТГ.

Лечение

Лечение синдрома Кушинга зависит от его причины и направлено на устранение гиперкортицизма и коррекцию метаболических нарушений.

Лечение экзогенного синдрома

• Постепенная отмена или замена глюкокортикоидов на альтернативные препараты (например, нестероидные противовоспалительные средства, цитостатики, моноклональные антитела) под контролем врача. Резкая отмена может привести к надпочечниковой недостаточности.

Лечение эндогенного синдрома

• Хирургическое лечение:
• Трансфеноидальная аденомэктомия — удаление аденомы гипофиза (метод выбора при болезни Кушинга). Эффективность у опытных хирургов достигает 80–90%.
• Адреналэктомия — удаление поражённого надпочечника (при опухолях надпочечников). При двустороннем поражении (например, ППУДН) может потребоваться двусторонняя адреналэктомия.
• Удаление эктопированной АКТГ-продуцирующей опухоли (при её выявлении).
• Медикаментозная терапия:
• Ингибиторы стероидогенеза: Кетоконазол, метирапон, митотан (хлодитан) — препараты, подавляющие синтез кортизола в надпочечниках. Применяются при невозможности или неэффективности хирургического лечения, а также в предоперационной подготовке.
• Антагонисты рецепторов глюкокортикоидов: Мифепристон (кортексолон) — блокирует действие кортизола на уровне рецепторов. Применяется при болезни Кушинга и злокачественных опухолях надпочечников.
• Лучевая терапия: Применяется при болезни Кушинга, если хирургическое лечение невозможно или неэффективно. Используется протонная терапия или стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож, кибер-нож).
• Двусторонняя адреналэктомия: Радикальный метод, применяемый при неэффективности других методов лечения. После операции требуется пожизненная заместительная терапия глюкокортикоидами и минералокортикоидами.

Симптоматическая терапия

• Лечение артериальной гипертензии (ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов).
• Лечение остеопороза (препараты кальция и витамина D, бисфосфонаты, деносумаб).
• Лечение сахарного диабета (метформин, инсулин).
• Коррекция электролитных нарушений.
• Психотерапия и антидепрессанты.

Прогноз

Прогноз при синдроме Кушинга зависит от причины, своевременности диагностики и адекватности лечения. При своевременном и успешном лечении (особенно при болезни Кушинга и доброкачественных опухолях надпочечников) большинство симптомов обратимы в течение 6–12 месяцев. Однако некоторые последствия (остеопороз, артериальная гипертензия, сахарный диабет) могут сохраняться длительное время или быть необратимыми. При нелеченом эндогенном гиперкортицизме прогноз неблагоприятный: летальность в течение 5 лет составляет около 50% (основные причины — сердечно-сосудистые осложнения, инфекции, тромбоэмболии). При злокачественных опухолях (например, рак надпочечника, эктопированные АКТГ-продуцирующие опухоли) прогноз определяется стадией и распространённостью онкологического процесса.

Источники

1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Белая Ж.Е. и др. Синдром Кушинга: клинические рекомендации. — М.: Российская ассоциация эндокринологов, 2021.
2. Nieman L.K., Biller B.M.K., Findling J.W. et al. Diagnosis and Treatment of Cushing’s Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015.
3. Pivonello R., De Leo M., Cozzolino A. et al. The Treatment of Cushing’s Disease. Endocrine Reviews, 2015.
4. Newell-Price J., Bertagna X., Grossman A.B. et al. Cushing’s syndrome. The Lancet, 2006.
5. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В. и др. Эндокринология: национальное руководство. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.