Малигнизация клеток и тканей¶

Малигнизация — это процесс приобретения клеткой или группой клеток свойств злокачественного роста, то есть превращение доброкачественного новообразования или нормальной ткани в злокачественную опухоль. В клинической и биологической литературе термин используется как синоним озлокачествления и описывает совокупность генетических, эпигенетических и морфологических изменений, в результате которых клетка утрачивает контроль над делением, приобретает способность к инвазивному росту и метастазированию.

¶Общая характеристика

Малигнизация представляет собой многоступенчатый процесс, в основе которого лежит накопление мутаций и нарушений регуляции клеточного цикла. Нормальная клетка переходит в опухолевую через ряд последовательных стадий — от гиперплазии и дисплазии до carcinoma in situ и, наконец, инвазивного рака. Этот путь часто описывают моделью многоступенчатого канцерогенеза, предложенной в работах П. Армитиджа и Р. Долла.

Ключевые признаки малигнизированной клетки:

• неограниченный пролиферативный потенциал;
• устойчивость к сигналам остановки роста и апоптоза;
• способность стимулировать ангиогенез;
• инвазия в окружающие ткани;
• метастазирование;
• геномная нестабильность.

Эти свойства соответствуют так называемым «hallmarks of cancer» — перечню фундаментальных признаков злокачественности, систематизированному Д. Ханааном и Р. Уайнбергом.

¶Механизмы

¶Генетические изменения

Малигнизация связана с активацией протоонкогенов (например, RAS, MYC, ERBB2) и инактивацией генов-супрессоров опухолевого роста (TP53, RB1, BRCA1/2). Активация онкогена обычно происходит вследствие точечных мутаций, амплификации или хромосомных транслокаций, тогда как потеря функции супрессоров часто требует двух событий — по одной мутации в каждом аллеле (гипотеза двух ударов А. Кнудсона).

¶Эпигенетические механизмы

Наряду с мутациями существенную роль играют эпигенетические нарушения: гиперметилирование промоторов генов-супрессоров, глобальное гипометилирование ДНК, изменения модификаций гистонов и профиля микроРНК. Эти изменения обратимы, что делает их перспективной мишенью для терапии.

¶Микроокружение

Опухолевое микроокружение — фибробласты, иммунные клетки, эндотелий, внеклеточный матрикс — активно участвует в малигнизации. Хроническое воспаление, гипоксия и факторы роста, выделяемые стромой, способствуют отбору наиболее агрессивных клонов.

¶Предраковые состояния

Малигнизации нередко предшествуют фоновые и предраковые заболевания. К классическим примерам относят:

Своевременное выявление и лечение таких состояний — основа профилактики рака.

¶Факторы риска

Канцерогенные факторы подразделяют на химические (табачный дым, асбест, бензол, афлатоксины), физические (ионизирующее излучение, ультрафиолет) и биологические (вирусы папилломы человека, гепатита B и C, Эпштейна — Барр, бактерия Helicobacter pylori). Дополнительно учитывают наследственную предрасположенность, возраст, иммунодефицитные состояния и образ жизни.

¶Диагностика

Морфологическая верификация малигнизации основана на биопсии с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованием. Дополнительно применяют цитологию, молекулярно-генетические методы (секвенирование, FISH, ПЦР) и визуализацию — МРТ, КТ, ПЭТ. Раннее выявление признаков озлокачествления существенно улучшает прогноз.

¶Клиническое значение

Понимание механизмов малигнизации лежит в основе онкопрофилактики, скрининга и таргетной терапии. Препараты, блокирующие конкретные звенья процесса — ингибиторы тирозинкиназ, моноклональные антитела, ингибиторы контрольных точек иммунитета, — позволяют замедлить или остановить прогрессию опухоли. В России исследования в этой области ведут онкологические центры, в том числе НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина и НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова.

¶Профилактика

Меры профилактики включают отказ от табака, вакцинацию против вируса папилломы человека и гепатита B, ограничение ультрафиолетового облучения, контроль массы тела, а также регулярные профилактические осмотры и диспансеризацию. Для пациентов с предраковыми состояниями показано динамическое наблюдение.

Источники: учебники по патологической физиологии и онкологии, публикации ВОЗ и МАИР, материалы рецензируемых журналов по канцерогенезу.