Метастазирование

Метастазирование — это процесс распространения опухолевых клеток из первичного очага в другие органы и ткани организма, приводящий к образованию вторичных очагов роста — метастазов. Метастазирование является одним из ключевых признаков злокачественных новообразований (рака) и основной причиной смерти онкологических больных. В отличие от доброкачественных опухолей, которые растут экспансивно и не проникают в соседние ткани, злокачественные опухоли обладают способностью к инвазии (прорастанию в окружающие ткани) и метастазированию.

История изучения

Первые описания метастазов встречаются в трудах древнегреческих и древнеримских врачей, однако научное осмысление этого явления началось в XIX веке. В 1829 году французский хирург Жан-Луи Пети впервые использовал термин «метастаз» (от греч. μετάστασις — перемещение, перестановка). В 1889 году английский хирург Стивен Пейджет сформулировал теорию «семени и почвы» (seed and soil theory), согласно которой метастазирование зависит не только от свойств опухолевых клеток («семян»), но и от особенностей микроокружения в органах-мишенях («почвы»). В XX веке, с развитием молекулярной биологии и генетики, были открыты ключевые механизмы метастазирования, включая роль ангиогенеза, эпителиально-мезенхимального перехода и иммунного надзора.

Классификация метастазов

Метастазы классифицируют по нескольким признакам.

По пути распространения

• Лимфогенные — распространение по лимфатическим сосудам. Характерны для карцином (раков эпителиального происхождения, например, рак молочной железы, рак лёгкого). Первыми поражаются регионарные лимфатические узлы.
• Гематогенные — распространение по кровеносным сосудам. Характерны для сарком (опухолей соединительной ткани), а также для некоторых карцином на поздних стадиях. Чаще всего поражаются лёгкие, печень, кости, головной мозг.
• Имплантационные — распространение по серозным оболочкам (плевре, брюшине, перикарду) при контакте с первичной опухолью или при попадании клеток в полости тела. Типичны для рака яичников, желудка, поджелудочной железы.
• Ликворогенные — распространение по спинномозговой жидкости. Характерны для некоторых опухолей головного мозга (например, медуллобластомы) и метастазов в оболочки мозга.

По времени возникновения

• Синхронные — метастазы, выявленные одновременно с первичной опухолью или в течение первых 6 месяцев после её диагностики.
• Метахронные — метастазы, выявленные через 6 месяцев и более после лечения первичной опухоли. Иногда они могут возникать через 10–20 лет (например, при раке молочной железы или меланоме).

По локализации

• Регионарные — в лимфатических узлах, ближайших к первичной опухоли.
• Отдалённые — в органах, удалённых от первичного очага (лёгкие, печень, кости, мозг).

Механизмы метастазирования

Процесс метастазирования представляет собой многоступенчатый каскад, включающий несколько этапов.

1. Инвазия и локальное прорастание

Опухолевые клетки теряют связь с соседними клетками (десмосомы, плотные контакты) и разрушают базальную мембрану, окружающую первичный очаг. Ключевую роль в этом играет процесс эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), при котором клетки приобретают подвижность и способность к миграции. Они начинают выделять ферменты (матриксные металлопротеиназы), разрушающие внеклеточный матрикс.

2. Интравазация

Клетки проникают в просвет кровеносного или лимфатического сосуда. Для этого они должны преодолеть стенку сосуда (эндотелий и базальную мембрану). Этот этап является одним из самых сложных и наименее эффективных.

3. Циркуляция в сосудистом русле

В кровотоке или лимфотоке опухолевые клетки сталкиваются с множеством опасностей: механическим повреждением (сдвиговые силы), атакой иммунных клеток (натуральные киллеры, макрофаги) и апоптозом. Для выживания они часто образуют агрегаты с тромбоцитами, которые защищают их от иммунной системы и облегчают прикрепление к стенке сосуда.

4. Экстравазация

Клетки прикрепляются к эндотелию сосуда в органе-мишени, проникают через его стенку и выходят в окружающую ткань. Этот процесс напоминает интравазацию, но происходит в обратном направлении. Специфичность прикрепления часто определяется молекулами адгезии на поверхности эндотелия (например, хемокинами и их рецепторами).

5. Формирование микрометастазов и колонизация

Попав в новую ткань, опухолевые клетки должны адаптироваться к микроокружению. Большинство из них погибает или впадает в состояние покоя (дормантность). Лишь немногие клетки начинают делиться, формируя сначала микрометастазы (скопления до 2 мм в диаметре), а затем, после стимуляции ангиогенеза (образования новых кровеносных сосудов), — макрометастазы.

Факторы, влияющие на метастазирование

• Тип опухоли: разные виды рака имеют разную склонность к метастазированию. Например, меланома и рак поджелудочной железы метастазируют очень агрессивно, а базальноклеточный рак кожи — крайне редко.
• Размер и стадия первичной опухоли: чем больше опухоль и чем глубже она прорастает, тем выше риск метастазирования.
• Лимфоваскулярная инвазия: наличие опухолевых клеток в лимфатических или кровеносных сосудах, выявленное при гистологическом исследовании, является неблагоприятным прогностическим признаком.
• Иммунный статус организма: ослабленный иммунитет (например, при ВИЧ-инфекции или после трансплантации органов) может способствовать более быстрому метастазированию.
• Микроокружение органа-мишени: некоторые органы (лёгкие, печень, кости, мозг) являются «излюбленными» местами для метастазов определённых видов рака. Например, рак молочной железы часто метастазирует в кости, а рак толстой кишки — в печень.

Диагностика метастазов

Для выявления метастазов используются различные методы визуализации:

• Компьютерная томография (КТ) — основной метод для выявления метастазов в лёгких, печени, лимфатических узлах.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) — наиболее чувствительный метод для выявления метастазов в головном и спинном мозге, а также в костях (с использованием контраста).
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) — позволяет выявить метаболически активные метастазы по всему телу, особенно эффективна при меланоме, лимфомах, раке лёгкого.
• Ультразвуковое исследование (УЗИ) — используется для выявления метастазов в печени, почках, поджелудочной железе, а также в лимфатических узлах.
• Сцинтиграфия костей — метод ядерной медицины для выявления метастазов в костях.
• Биопсия — гистологическое исследование ткани подозрительного очага является «золотым стандартом» для подтверждения метастатической природы образования.

Лечение метастазов

Лечение метастатического рака, как правило, носит паллиативный характер (направлено на продление жизни и улучшение её качества), хотя в некоторых случаях возможна полная ремиссия. Основные методы:

• Системная терапия: химиотерапия, таргетная терапия, иммунотерапия, гормонотерапия. Эти методы воздействуют на опухолевые клетки во всём организме.
• Локальные методы: хирургическое удаление единичных метастазов (например, в печени или лёгких), радиочастотная абляция, стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож, кибер-нож) для метастазов в головном мозге.
• Лучевая терапия: используется для облегчения симптомов (например, боли при метастазах в кости) или для контроля роста метастазов.
• Паллиативная помощь: направлена на купирование боли, тошноты, одышки и других симптомов, связанных с метастазами.

Прогноз

Наличие отдалённых метастазов (IV стадия рака) значительно ухудшает прогноз. Пятилетняя выживаемость при метастатическом раке сильно варьирует в зависимости от типа опухоли, локализации метастазов, общего состояния пациента и эффективности лечения. Например, при метастатическом раке поджелудочной железы медиана выживаемости составляет несколько месяцев, а при метастатическом раке молочной железы — несколько лет. Внедрение новых методов иммунотерапии и таргетной терапии в последние годы позволило добиться длительных ремиссий у части пациентов с метастатической меланомой, раком лёгкого и некоторыми другими видами рака.

Интересные факты

• Около 90% смертей от рака связаны именно с метастазированием, а не с ростом первичной опухоли.
• Некоторые опухолевые клетки могут находиться в состоянии покоя (дормантности) в костном мозге или других тканях в течение многих лет, прежде чем начнут активно делиться и образовывать метастазы.
• Существует гипотеза, что метастазирование может быть ускорено после хирургического удаления первичной опухоли из-за выброса факторов роста и подавления иммунитета, однако этот эффект наблюдается не у всех пациентов.
• Некоторые опухоли (например, рак щитовидной железы) могут метастазировать в лёгкие, но при этом расти очень медленно и не вызывать симптомов в течение многих лет.

Источники

1. Fidler, I. J. (2003). The pathogenesis of cancer metastasis: the 'seed and soil' hypothesis revisited. Nature Reviews Cancer, 3(6), 453–458.
2. Valastyan, S., & Weinberg, R. A. (2011). Tumor metastasis: molecular insights and evolving paradigms. Cell, 147(2), 275–292.
3. Talmadge, J. E., & Fidler, I. J. (2010). AACR centennial series: the biology of cancer metastasis: historical perspective. Cancer Research, 70(14), 5649–5669.
4. Lambert, A. W., Pattabiraman, D. R., & Weinberg, R. A. (2017). Emerging biological principles of metastasis. Cell, 168(4), 670–691.
5. Клинические рекомендации «Рак молочной железы», «Рак лёгкого», «Меланома кожи» (Минздрав России, 2020–2023 гг.).
6. Ганцев, Ш. Х. (ред.). (2019). Онкология: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа.