BRCA1

BRCA1 (англ. Breast Cancer gene 1, ген рака молочной железы 1) — ген человека, расположенный на длинном плече 17-й хромосомы (17q21.31), который кодирует одноимённый белок, участвующий в репарации двуцепочечных разрывов ДНК и поддержании стабильности генома. Мутации в гене BRCA1 значительно повышают риск развития наследственных форм рака молочной железы, яичников, а также других злокачественных новообразований. Ген был открыт в 1990 году и клонирован в 1994 году, что стало прорывом в понимании молекулярных механизмов канцерогенеза.

История открытия

Первые указания на существование наследственной предрасположенности к раку молочной железы появились в середине XIX века, когда французский врач Пьер Поль Брока описал случай семьи, в которой несколько поколений женщин страдали этим заболеванием. Однако систематическое изучение генетической природы заболевания началось лишь в 1970-х годах. В 1990 году группа учёных под руководством Мэри-Клэр Кинг (Mary-Claire King) из Калифорнийского университета в Беркли, используя анализ сцепления, локализовала ген, ответственный за наследственный рак молочной железы, на 17-й хромосоме. Четыре года спустя, в 1994 году, международная команда исследователей, включая сотрудников компании Myriad Genetics (США), независимо друг от друга клонировала ген BRCA1 и определила его полную нуклеотидную последовательность. Это открытие позволило разработать первые коммерческие тесты для выявления мутаций.

Структура и локализация

Ген BRCA1 занимает около 81 тысячи пар оснований (81 кб) в геномной ДНК. Он содержит 24 экзона, из которых 22 кодируют белок. Кодирующая последовательность состоит из 5592 нуклеотидов, транслирующихся в белок длиной 1863 аминокислоты. Белок BRCA1 имеет молекулярную массу около 220 кДа. В его структуре выделяют несколько функциональных доменов:

• RING-домен (цинковый палец) — на N-конце (аминокислоты 1–109), отвечает за взаимодействие с белком BARD1 и формирование E3-убиквитинлигазного комплекса.
• Домен, связывающий ДНК (DNA-binding domain, DBD) — в центральной части (аминокислоты 452–1079), обеспечивает распознавание и связывание с повреждёнными участками ДНК.
• BRCT-домены (BRCA1 C-terminal domain) — на C-конце (аминокислоты 1646–1863), участвуют в белок-белковых взаимодействиях, необходимых для репарации ДНК и регуляции клеточного цикла.

Функции белка BRCA1

Белок BRCA1 является ключевым компонентом системы репарации двуцепочечных разрывов ДНК (DSB) путём гомологичной рекомбинации (HR). Он действует в комплексе с другими белками, включая BRCA2, PALB2, RAD51 и BARD1. В норме BRCA1:

• Распознаёт двуцепочечные разрывы ДНК и инициирует их репарацию.
• Участвует в активации контрольных точек клеточного цикла (G1/S и G2/M), останавливая деление клетки до завершения репарации.
• Регулирует транскрипцию генов, связанных с репарацией ДНК и апоптозом.
• Обеспечивает стабильность теломер и центромер.

При утрате функции BRCA1 (например, из-за мутации) клетки теряют способность к точной репарации двуцепочечных разрывов, что приводит к накоплению хромосомных перестроек и геномной нестабильности. Это является основой для злокачественной трансформации.

Мутации и их последствия

Мутации в гене BRCA1 наследуются по аутосомно-доминантному типу, то есть для развития предрасположенности достаточно одной мутантной копии гена. Однако для потери функции обеих копий в клетке (потеря гетерозиготности) требуется дополнительное соматическое событие. Наиболее распространёнными типами мутаций являются:

• Миссенс-мутации — замена одной аминокислоты, что может нарушить структуру и функцию белка.
• Нонсенс-мутации — появление стоп-кодона, приводящее к синтезу укороченного, нефункционального белка.
• Мутации сдвига рамки считывания (frameshift) — вставки или делеции, нарушающие рамку считывания и часто приводящие к преждевременной терминации трансляции.
• Делеции и дупликации — крупные перестройки, затрагивающие один или несколько экзонов.

Этнические особенности

Частота и спектр мутаций BRCA1 различаются в разных популяциях. У евреев-ашкенази (Восточная Европа) выявлены три так называемые «основательские» мутации (founder mutations): 185delAG (c.66_67delAG) и 5382insC (c.5266dupC) в гене BRCA1, а также 6174delT в гене BRCA2. Эти мутации встречаются с частотой около 1% в популяции ашкенази. В России наиболее распространёнными мутациями являются 5382insC, 4153delA и 185delAG, причём частота носительства мутаций BRCA1 среди российских пациенток с раком молочной железы оценивается в 2–5%.

Связь с онкологическими заболеваниями

Мутации в гене BRCA1 являются наиболее сильными известными генетическими факторами риска развития рака молочной железы (РМЖ) и рака яичников (РЯ). По данным крупных эпидемиологических исследований, кумулятивный риск развития РМЖ к 70 годам у женщин-носительниц мутаций BRCA1 составляет от 55% до 72%, а риск РЯ — от 39% до 44%. Кроме того, мутации BRCA1 связаны с повышенным риском развития:

• Рака поджелудочной железы (риск увеличен в 2–3 раза).
• Рака предстательной железы у мужчин (риск увеличен в 2–5 раз).
• Меланомы и рака желудка (данные менее однозначны).

Рак молочной железы, ассоциированный с мутациями BRCA1, часто имеет трижды негативный фенотип (отсутствие рецепторов эстрогена, прогестерона и гиперэкспрессии HER2/neu), что делает его более агрессивным и менее восприимчивым к гормональной терапии.

Диагностика и скрининг

Генетическое тестирование

В настоящее время доступно коммерческое генетическое тестирование на мутации BRCA1 и BRCA2. Тестирование рекомендуется проводить лицам с отягощённым семейным анамнезом (наличие рака молочной железы или яичников у близких родственников, особенно в молодом возрасте), а также пациентам с определёнными клиническими характеристиками опухолей (трижды негативный РМЖ, рак яичников). В Российской Федерации тестирование на мутации BRCA1 входит в стандарты обследования при подозрении на наследственный рак молочной железы и яичников.

Методы профилактики

Для женщин-носительниц мутаций BRCA1 существуют следующие стратегии снижения риска:

• Усиленное наблюдение — регулярные маммографии, МРТ молочных желез, УЗИ органов малого таза и анализ крови на онкомаркер CA-125 (начиная с 25–30 лет).
• Химиопрофилактика — применение тамоксифена или ингибиторов ароматазы для снижения риска РМЖ.
• Профилактическая хирургия — двусторонняя мастэктомия и/или овариэктомия (удаление яичников). Двусторонняя овариэктомия снижает риск РЯ на 80–95% и риск РМЖ на 50%, но приводит к преждевременной менопаузе.

Терапевтические подходы

Опухоли с мутациями BRCA1 обладают дефицитом гомологичной рекомбинации (HRD), что делает их уязвимыми для ингибиторов PARP (поли(АДФ-рибоза)-полимеразы). Препараты этой группы (олапариб, нирапариб, рукапариб, талазопариб) блокируют альтернативный путь репарации одноцепочечных разрывов ДНК, что приводит к синтетической летальности — гибели клеток, лишённых обеих систем репарации. Ингибиторы PARP одобрены для лечения распространённого рака яичников и метастатического рака молочной железы у пациентов с мутациями BRCA1/2. Кроме того, опухоли с мутациями BRCA1 часто чувствительны к препаратам платины (цисплатин, карбоплатин), которые вызывают двуцепочечные разрывы ДНК.

Критика и этические аспекты

Генетическое тестирование на мутации BRCA1 поднимает ряд этических вопросов. К ним относятся:

• Психологическое воздействие — получение информации о высоком риске рака может вызывать тревогу, депрессию и стигматизацию.
• Дискриминация — возможность отказа в медицинской страховке или трудоустройстве на основании генетических данных (в ряде стран, включая Россию, действуют законы, защищающие от такой дискриминации).
• Информированное согласие — необходимость тщательного консультирования пациентов перед тестированием, включая обсуждение возможных последствий для семьи.
• Тестирование несовершеннолетних — обычно не рекомендуется, так как риск развития рака в детском возрасте минимален, а решение о профилактических мерах должно приниматься самим человеком по достижении совершеннолетия.

Интересные факты

• Название BRCA1 происходит от «Breast Cancer gene 1», однако мутации в этом гене также связаны с раком яичников, поджелудочной железы и предстательной железы.
• Белок BRCA1 является одним из крупнейших белков человека, содержащим 1863 аминокислоты.
• У пациентов с мутациями BRCA1 наблюдается повышенная чувствительность к ионизирующему излучению, что ограничивает использование рентгеновских методов диагностики.
• В 2013 году актриса Анджелина Джоли объявила, что является носительницей мутации BRCA1 и перенесла профилактическую двустороннюю мастэктомию, что привело к значительному росту интереса к генетическому тестированию в мире.

Источники

1. Miki Y., Swensen J., Shattuck-Eidens D., et al. A strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1. Science. 1994;266(5182):66-71.
2. King M.C., Marks J.H., Mandell J.B. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science. 2003;302(5645):643-646.
3. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S., et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. American Journal of Human Genetics. 2003;72(5):1117-1130.
4. Lord C.J., Ashworth A. BRCAness revisited. Nature Reviews Cancer. 2016;16(2):110-120.
5. Клинические рекомендации «Рак молочной железы», Минздрав РФ, 2021.
6. Клинические рекомендации «Рак яичников», Минздрав РФ, 2021.