Метаботропные рецепторы

Метаботропные рецепторы — это класс рецепторов клеточной мембраны, которые опосредуют медленные и длительные клеточные ответы на внешние сигналы (нейромедиаторы, гормоны, свет) через активацию внутриклеточных сигнальных каскадов, а не через прямое открытие ионных каналов. В отличие от ионотропных рецепторов, которые действуют за миллисекунды, метаботропные рецепторы работают на временных масштабах от секунд до минут, модулируя активность ферментов, экспрессию генов и метаболизм клетки. Термин «метаботропный» (от греч. metabole — изменение, превращение) подчёркивает их связь с метаболическими процессами, запускаемыми после связывания лиганда.

История открытия

Концепция метаботропных рецепторов возникла в середине XX века, когда учёные обнаружили, что некоторые нейромедиаторы, такие как норадреналин и ацетилхолин, вызывают эффекты, не связанные с быстрыми изменениями ионной проводимости. В 1950–1960-х годах Эрл Сазерленд и его коллеги открыли циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) и аденилатциклазу, что привело к пониманию механизма действия рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR). В 1970-х годах Альфред Гилман и Мартин Родбелл идентифицировали G-белки как посредники между рецепторами и эффекторами. К 1980-м годам были клонированы первые гены GPCR, включая β-адренорецептор и родопсин. В 1994 году Нобелевская премия по физиологии или медицине была присуждена Гилману и Родбеллу за открытие G-белков. В 2012 году Нобелевская премия по химии была вручена Роберту Лефковицу и Брайану Кобилке за изучение GPCR, включая их кристаллическую структуру.

Классификация

Метаботропные рецепторы классифицируют по нескольким признакам: структуре, типу сопряжённого G-белка и фармакологическим свойствам.

По структуре и механизму передачи сигнала

Наиболее распространённая классификация делит метаботропные рецепторы на три основных класса:

• Рецепторы, сопряжённые с G-белками (GPCR) — самый многочисленный и разнообразный класс. Они имеют семь трансмембранных доменов (7TM), внеклеточный N-конец и внутриклеточный C-конец. При активации они связывают гетеротримерные G-белки (Gα, Gβ, Gγ), которые затем модулируют активность ферментов (аденилатциклаза, фосфолипаза C) или ионных каналов. GPCR делятся на подсемейства: класс A (родопсин-подобные), класс B (секретин-подобные), класс C (метаботропные глутаматные), класс F (Frizzled/Smoothened).
• Рецепторные тирозинкиназы (RTK) — рецепторы с одним трансмембранным доменом и внутриклеточной тирозинкиназной активностью. При связывании лиганда (например, фактора роста) они димеризуются и фосфорилируют тирозиновые остатки, запуская каскады MAPK/ERK, PI3K/Akt. Примеры: рецептор инсулина, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).
• Рецепторы, связанные с гуанилатциклазой — имеют внутриклеточный каталитический домен, который синтезирует цГМФ. Пример: рецептор натрийуретического пептида (NPR).
• Внутриклеточные рецепторы — хотя формально не являются мембранными, их часто относят к метаботропным, поскольку они действуют через медленные сигнальные пути. Они находятся в цитоплазме или ядре и при связывании липофильных лигандов (стероидные гормоны, тиреоидные гормоны) регулируют транскрипцию генов.

По типу G-белка

GPCR классифицируют по типу α-субъединицы G-белка, который они активируют:

• Gαs — стимулирует аденилатциклазу, повышая уровень цАМФ. Пример: β-адренорецепторы.
• Gαi/o — ингибирует аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ. Пример: α2-адренорецепторы, мускариновые M2-рецепторы.
• Gαq/11 — активирует фосфолипазу C, что приводит к образованию инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерола (DAG), вызывая высвобождение Ca²⁺ из внутриклеточных депо. Пример: α1-адренорецепторы, мускариновые M1-рецепторы.
• Gα12/13 — активирует Rho-ГТФазы, регулирующие цитоскелет и клеточную подвижность.

По фармакологическим свойствам

В нейрофармакологии часто выделяют подклассы метаботропных рецепторов для конкретных нейромедиаторов. Например, метаботропные глутаматные рецепторы (mGluR) делят на три группы (I, II, III) в зависимости от гомологии последовательности, фармакологии и сигнальных путей. Аналогично, мускариновые ацетилхолиновые рецепторы (mAChR) делят на M1–M5 подтипы.

Структура и механизм действия

GPCR

GPCR состоят из семи α-спиральных трансмембранных доменов, соединённых внеклеточными и внутриклеточными петлями. Внеклеточная часть (N-конец) часто содержит сайты гликозилирования и связывания лиганда. Внутриклеточная часть (C-конец) взаимодействует с G-белком и содержит сайты фосфорилирования. При связывании агониста рецептор меняет конформацию, что позволяет ему связывать G-белок. G-белок обменивает ГДФ на ГТФ на α-субъединице, после чего α-субъединица и βγ-комплекс диссоциируют и активируют эффекторы. Сигнал завершается гидролизом ГТФ до ГДФ и реасоциацией G-белка.

RTK

RTK имеют внеклеточный лиганд-связывающий домен, один трансмембранный сегмент и внутриклеточный тирозинкиназный домен. При связывании лиганда рецептор димеризуется, что активирует киназу и приводит к фосфорилированию тирозиновых остатков на C-конце. Эти фосфотирозины служат док-сайтами для адаптерных белков (например, Grb2, Shc), которые запускают каскады MAPK, PI3K и другие.

Рецепторы, связанные с гуанилатциклазой

Эти рецепторы имеют внеклеточный домен, один трансмембранный сегмент и внутриклеточный гуанилатциклазный домен. При связывании лиганда (например, натрийуретического пептида) они активируются и синтезируют цГМФ, который активирует протеинкиназу G (PKG) и регулирует ионные каналы.

Функции и физиологическое значение

Метаботропные рецепторы участвуют в регуляции практически всех процессов в организме:

• Нервная система: модуляция синаптической передачи, синаптическая пластичность (долговременная потенциация и депрессия), нейрогенез, регуляция высвобождения нейромедиаторов. Например, метаботропные глутаматные рецепторы группы II (mGluR2/3) регулируют пресинаптическое высвобождение глутамата, а mGluR1/5 участвуют в долговременной потенциации.
• Эндокринная система: регуляция секреции гормонов (инсулин, глюкагон, кортизол), ответ на гормоны (адреналин, глюкагон, тиреотропин).
• Сердечно-сосудистая система: контроль тонуса сосудов, частоты и силы сердечных сокращений (β-адренорецепторы, мускариновые M2-рецепторы).
• Иммунная система: хемотаксис, активация лимфоцитов, воспаление (хемокиновые рецепторы, рецепторы простагландинов).
• Метаболизм: регуляция гликогенолиза, липолиза, синтеза белка (рецепторы глюкагона, адреналина, инсулина).

Применение в медицине и фармакологии

Метаботропные рецепторы являются мишенями для многих лекарственных препаратов. По оценкам, около 30–40% современных лекарств действуют на GPCR. Примеры:

• β-адреноблокаторы (например, пропранолол) — антагонисты β-адренорецепторов, используются при гипертонии, ишемической болезни сердца, аритмиях.
• Агонисты α2-адренорецепторов (например, клонидин) — снижают артериальное давление, используются при гипертоническом кризе.
• Антагонисты мускариновых рецепторов (например, атропин) — расширяют зрачок, используются при брадикардии, отравлениях фосфорорганическими соединениями.
• Агонисты дофаминовых рецепторов (например, леводопа, прамипексол) — используются при болезни Паркинсона.
• Антагонисты серотониновых рецепторов (например, ондансетрон) — противорвотные средства.
• Ингибиторы тирозинкиназ (например, иматиниб) — блокируют RTK, используются при онкологических заболеваниях (хронический миелоидный лейкоз).
• Агонисты GLP-1 рецепторов (например, семаглутид) — стимулируют секрецию инсулина, используются при сахарном диабете 2 типа.

Примеры метаботропных рецепторов

Интересные факты

• Человеческий геном кодирует около 800–900 GPCR, что делает их самым большим семейством мембранных белков.
• Около 50% современных лекарств, одобренных FDA, нацелены на GPCR.
• Мутации в генах метаботропных рецепторов связаны с рядом заболеваний: например, мутации в рецепторе родопсина вызывают пигментный ретинит, а мутации в рецепторе кальция — семейную гипокальциурическую гиперкальциемию.
• Некоторые метаботропные рецепторы могут работать в конститутивно активном состоянии (без лиганда), что связано с патологиями, такими как рак (например, конститутивно активные мутации рецептора тиреотропного гормона вызывают гипертиреоз).
• В 2021 году Нобелевская премия по физиологии или медицине была присуждена Дэвиду Джулиусу и Ардему Патапутяну за открытие рецепторов температуры и давления, которые также являются метаботропными (TRP-каналы, хотя они ионные, но их активация включает метаботропные компоненты).

Источники

• Alberts B. et al. Molecular Biology of the Cell. 6th ed. — Garland Science, 2014.
• Lodish H. et al. Molecular Cell Biology. 8th ed. — W. H. Freeman, 2016.
• Pierce K. L., Premont R. T., Lefkowitz R. J. Seven-transmembrane receptors // Nature Reviews Molecular Cell Biology. — 2002. — Vol. 3, № 9. — P. 639–650.
• Fredriksson R. et al. The G-protein-coupled receptors in the human genome form five main families. Phylogenetic analysis, paralogon groups, and fingerprints // Molecular Pharmacology. — 2003. — Vol. 63, № 6. — P. 1256–1272.
• Kobilka B. K. G protein-coupled receptor structure and activation // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Biomembranes. — 2007. — Vol. 1768, № 4. — P. 794–807.
• Gilman A. G. G proteins: transducers of receptor-generated signals // Annual Review of Biochemistry. — 1987. — Vol. 56. — P. 615–649.
• Lefkowitz R. J. A brief history of G-protein coupled receptors (Nobel Lecture) // Angewandte Chemie International Edition. — 2013. — Vol. 52, № 25. — P. 6366–6378.
• Conn P. J., Pin J. P. Pharmacology and functions of metabotropic glutamate receptors // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. — 1997. — Vol. 37. — P. 205–237.
• Wess J. Molecular biology of muscarinic acetylcholine receptors // Critical Reviews in Neurobiology. — 1996. — Vol. 10, № 1. — P. 69–99.