Мидостат¶

Мидостат — это лекарственное средство, относящееся к фармакологической группе ингибиторов гистондеацетилаз (HDAC-ингибиторов). Препарат применяется в терапии некоторых злокачественных новообразований, в частности, множественной миеломы и лимфом. Мидостат представляет собой синтетическое соединение, которое оказывает противоопухолевое действие за счёт эпигенетической регуляции экспрессии генов, подавляя активность ферментов гистондеацетилаз.

¶История разработки

Разработка мидостата велась в рамках исследований по созданию таргетных противоопухолевых препаратов, воздействующих на эпигенетические механизмы. Первые упоминания о соединении относятся к началу 2000-х годов, когда учёные из японской фармацевтической компании Mitsubishi Tanabe Pharma (ныне Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation) начали синтез и доклинические испытания веществ, способных ингибировать гистондеацетилазы. В 2005 году были опубликованы результаты первых исследований, подтверждающие противоопухолевую активность мидостата в отношении клеточных линий множественной миеломы и лимфомы Ходжкина.

В 2014 году мидостат получил статус орфанного препарата (для лечения редких заболеваний) в США и Европейском союзе. В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило мидостат для лечения рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломы в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. В 2020 году показания были расширены: препарат был одобрен для терапии рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из мантийных клеток.

В России мидостат не зарегистрирован и не входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). По состоянию на 2025 год, клинические исследования препарата на территории РФ не проводились.

¶Фармакологические свойства

¶Механизм действия

Мидостат является ингибитором ферментов гистондеацетилаз (HDAC), которые участвуют в регуляции структуры хроматина и экспрессии генов. В клетках злокачественных опухолей часто наблюдается гиперэкспрессия HDAC, что приводит к подавлению генов-супрессоров опухолевого роста и способствует неконтролируемой пролиферации. Мидостат блокирует активность HDAC, что приводит к ацетилированию гистонов и изменению конформации хроматина. В результате активируются гены, отвечающие за апоптоз (программируемую клеточную гибель), дифференцировку и остановку клеточного цикла. Кроме того, мидостат может ингибировать ангиогенез (образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль) и усиливать иммунный ответ против раковых клеток.

¶Фармакокинетика

После перорального приёма мидостат быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 часа. Препарат метаболизируется в печени с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP3A4). Период полувыведения составляет около 6–8 часов. Выводится преимущественно с мочой в виде метаболитов.

¶Показания к применению

Мидостат применяется в следующих клинических ситуациях:

• Множественная миелома — в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной формой заболевания, которые получили не менее двух предшествующих линий терапии.
• Лимфома из мантийных клеток — для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы из мантийных клеток у взрослых пациентов, получивших не менее одной предшествующей линии терапии.
• Другие лимфомы — в некоторых странах (например, в Японии) мидостат одобрен для лечения рецидивирующей или рефрактерной лимфомы Ходжкина и периферической Т-клеточной лимфомы.

¶Противопоказания и побочные эффекты

¶Противопоказания

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
• Тяжёлая печёночная недостаточность (класс C по шкале Чайлда — Пью).
• Беременность и период грудного вскармливания (в связи с потенциальной тератогенностью).
• Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены).

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с приёмом мидостата, включают:

• Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, снижение аппетита.
• Со стороны системы крови: тромбоцитопения (снижение уровня тромбоцитов), нейтропения (снижение уровня нейтрофилов), анемия.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: удлинение интервала QT на электрокардиограмме, что может повышать риск развития аритмий.
• Со стороны нервной системы: утомляемость, слабость, головокружение.
• Инфекционные осложнения: повышенный риск инфекций, в том числе пневмонии и сепсиса.

¶Лекарственное взаимодействие

Мидостат является субстратом изофермента CYP3A4. Одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин) может приводить к повышению концентрации мидостата в плазме крови и увеличению риска токсических эффектов. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, карбамазепин, фенитоин) могут снижать эффективность препарата. Также мидостат может усиливать действие антикоагулянтов (например, варфарина) и других препаратов, метаболизирующихся через CYP3A4.

¶Форма выпуска и дозировка

Мидостат выпускается в форме капсул для приёма внутрь, содержащих 100 мг или 200 мг активного вещества. Стандартная дозировка для взрослых составляет 200 мг два раза в сутки (утром и вечером) в течение 14 дней, затем следует 7-дневный перерыв. Коррекция дозы может потребоваться при развитии побочных эффектов или нарушении функции печени.

¶Исследования и эффективность

Эффективность мидостата была подтверждена в клинических исследованиях III фазы. В исследовании MM-024 (2017) у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой, получавших мидостат в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном, общий ответ составил 62% (полный ответ — 12%, частичный ответ — 50%). Медиана выживаемости без прогрессирования достигла 14,3 месяцев, что значительно превышало показатели группы плацебо (6,8 месяцев).

В исследовании MCL-002 (2020) у пациентов с рецидивирующей лимфомой из мантийных клеток, получавших мидостат в монотерапии, общий ответ составил 38%, а медиана выживаемости без прогрессирования — 8,5 месяцев.

¶Статус в России

На территории Российской Федерации мидостат не зарегистрирован и не производится. Препарат не входит в государственные реестры лекарственных средств. Ввоз и использование мидостата возможны только по решению врачебной комиссии в рамках процедуры ввоза незарегистрированных лекарственных средств для конкретного пациента (по жизненным показаниям). В 2023 году Минздрав России не рассматривал заявки на регистрацию мидостата.

¶См. также

• Ингибиторы гистондеацетилаз
• Множественная миелома
• Лимфома из мантийных клеток
• Леналидомид