Молнупиравир

Молнупиравир — это противовирусный лекарственный препарат, предназначенный для приёма внутрь, разработанный для лечения коронавирусной инфекции COVID-19. Относится к классу пролекарств, которые метаболизируются в организме до активного вещества, подавляющего репликацию РНК-вирусов. Молнупиравир был создан компанией Merck & Co. (в США и Канаде известна как Merck Sharp & Dohme, MSD) в сотрудничестве с Ridgeback Biotherapeutics. Препарат получил разрешение на экстренное применение в ряде стран, включая США, Великобританию, Японию и Россию, однако его эффективность и безопасность остаются предметом научных дискуссий.

История разработки

Разработка молнупиравира началась в 2013 году в Университете Эмори (Атланта, США) под руководством профессора Джорджа Пейнтера. Изначально вещество, известное как EIDD-2801, изучалось как потенциальное средство против вируса гриппа, респираторно-синцитиального вируса (РСВ) и других РНК-вирусов. В 2014 году права на разработку были переданы компании Ridgeback Biotherapeutics, а в 2020 году, на фоне пандемии COVID-19, начались клинические испытания препарата против SARS-CoV-2.

В октябре 2021 года компания Merck подала заявку на экстренное разрешение в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В ноябре 2021 года Великобритания первой в мире одобрила молнупиравир для лечения COVID-19. В декабре 2021 года FDA выдало разрешение на экстренное применение, а в январе 2022 года препарат был зарегистрирован в России под торговым наименованием «Эсперавир» (производитель — «Промомед»).

Механизм действия

Молнупиравир является пролекарством, то есть неактивным соединением, которое после приёма внутрь метаболизируется в печени и других тканях до активного метаболита — N-гидроксицитидина (NHC). NHC имитирует природный нуклеозид цитидин, который встраивается в вирусную РНК во время репликации. В отличие от многих других противовирусных препаратов, молнупиравир не блокирует вирусный фермент, а вызывает «катастрофу ошибок»: при встраивании NHC в растущую цепь РНК вирусная полимераза вместо правильного нуклеотида (гуанозина) встраивает аденозин, что приводит к накоплению мутаций в геноме вируса. В результате вирус теряет способность к размножению и гибнет.

Этот механизм принципиально отличается от действия ремдесивира, который обрывает цепь РНК, и от ингибиторов протеазы (например, нирматрелвира в составе «Паксловида»). Молнупиравир активен против широкого спектра РНК-вирусов, включая различные штаммы SARS-CoV-2 (альфа, бета, гамма, дельта, омикрон), а также против вирусов гриппа, РСВ и некоторых арбовирусов.

Клинические исследования

Эффективность

Основным клиническим испытанием молнупиравира стало исследование MOVe-OUT (фаза 3), проведённое компанией Merck. В нём участвовали 1433 невакцинированных пациента с COVID-19 лёгкой и средней степени тяжести, имевших как минимум один фактор риска (возраст, ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания). Пациенты получали молнупиравир (800 мг два раза в день) или плацебо в течение 5 дней, начиная с первых 5 дней после появления симптомов.

Результаты, опубликованные в ноябре 2021 года, показали: в группе молнупиравира госпитализация или смерть наступили у 7,3% пациентов (48 из 709), в группе плацебо — у 14,1% (68 из 699). Относительное снижение риска составило около 50%. Ни одного случая смерти в группе молнупиравира не зафиксировано, в группе плацебо умерли 8 пациентов. Однако последующие исследования, включая данные реальной клинической практики, выявили более скромную эффективность: некоторые наблюдательные исследования показали снижение риска госпитализации на 30–40%, а в ряде работ — отсутствие статистически значимого эффекта.

Безопасность

В клинических испытаниях молнупиравир продемонстрировал хороший профиль безопасности. Наиболее частые побочные эффекты: диарея (до 10% пациентов), тошнота, головокружение, головная боль. Серьёзные нежелательные явления (в основном связанные с COVID-19) встречались реже в группе препарата, чем в группе плацебо. Однако из-за механизма действия (встраивание в РНК) существует теоретический риск мутагенного и тератогенного эффекта, поэтому препарат противопоказан беременным и кормящим женщинам, а также рекомендуется использовать контрацепцию в течение 3 месяцев после приёма.

Применение в России

В России молнупиравир зарегистрирован в январе 2022 года под торговым наименованием «Эсперавир» (производитель — «Промомед»). Позднее были зарегистрированы и другие дженерики: «Молнупиравир-ФП» (Фармпроект), «Молнупиравир-Промомед» и другие. Препарат входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и рекомендован Временными методическими рекомендациями Минздрава РФ для лечения COVID-19 у взрослых пациентов с лёгким и среднетяжёлым течением, имеющих факторы риска. В России препарат отпускается по рецепту.

Критика и ограничения

Эффективность против новых штаммов

В лабораторных исследованиях молнупиравир сохранял активность против штамма омикрон, однако его эффективность в реальной клинической практике оказалась ниже, чем у «Паксловида» (нирматрелвир/ритонавир). Метаанализ 2023 года, включивший данные 12 исследований, показал, что молнупиравир снижает риск госпитализации примерно на 30%, в то время как «Паксловид» — на 70–80%.

Риск мутаций

В 2023 году в журнале Nature было опубликовано исследование, показавшее, что у некоторых пациентов, получавших молнупиравир, в вирусном геноме обнаруживались мутации, которые могут быть связаны с действием препарата. Хотя эти мутации не привели к появлению устойчивых штаммов, учёные выразили обеспокоенность по поводу потенциального риска ускорения эволюции вируса. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендовала использовать молнупиравир только в тех случаях, когда другие противовирусные препараты недоступны или противопоказаны.

Сравнение с аналогами

На рынке противовирусных препаратов для лечения COVID-19 конкуренцию молнупиравиру составляют:

• Паксловид (нирматрелвир/ритонавир) — более эффективен, но имеет больше лекарственных взаимодействий.
• Ремдесивир — вводится внутривенно, используется в стационарах.
• Фавипиравир — менее эффективен, но широко применяется в России и других странах.

Текущий статус

По состоянию на 2024 год молнупиравир остаётся одобренным для экстренного применения в более чем 30 странах, включая США, Великобританию, Японию, Австралию, Россию. Однако его использование сокращается из-за появления более эффективных препаратов и снижения заболеваемости COVID-19. ВОЗ рекомендует молнупиравир в качестве альтернативы «Паксловиду» для пациентов с высоким риском тяжёлого течения, когда другие варианты недоступны. В России препарат продолжает применяться, но его доля в структуре назначений снижается.

Источники

1. Jayk Bernal A. et al. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients // New England Journal of Medicine. — 2022. — Vol. 386, No. 6. — P. 509–520.
2. Fischer W. A. et al. A Phase 2a Clinical Trial of Molnupiravir in Patients with COVID-19 Shows Accelerated SARS-CoV-2 RNA Clearance and Elimination of Infectious Virus // Science Translational Medicine. — 2022. — Vol. 14, No. 628.
3. Sanderson T. et al. A Molnupiravir-Associated Mutational Signature in Global SARS-CoV-2 Genomes // Nature. — 2023. — Vol. 623. — P. 594–600.
4. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 18 (2023). Минздрав РФ.
5. Butler C. C. et al. Molnupiravir plus Usual Care versus Usual Care Alone as Early Treatment for Adults with COVID-19 at Increased Risk of Adverse Outcomes (PANORAMIC) // The Lancet. — 2023. — Vol. 401, No. 10373. — P. 281–293.