Нитрозамины

Нитрозамины — это органические соединения, содержащие нитрозогруппу (—N=O), связанную с атомом азота амина. Общая формула нитрозаминов — R¹R²N—N=O, где R¹ и R² — алкильные или арильные радикалы. Большинство нитрозаминов являются сильными канцерогенами, мутагенами и гепатотоксинами, способными вызывать образование злокачественных опухолей у широкого спектра лабораторных животных и, предположительно, у человека. Они образуются в результате химических реакций нитрозирования вторичных и третичных аминов с нитритами или оксидами азота.

История открытия и изучения

Впервые о токсичности нитрозаминов заговорили в середине XX века. В 1954 году британский учёный Джон Барнс и его коллеги сообщили о развитии рака печени у лабораторных крыс после воздействия диметилнитрозамина (ДМН). Систематические исследования канцерогенности нитрозаминов начались в 1960-х годах, когда японский исследователь Такаси Сугияма и американский учёный Уильям Лиджски независимо друг от друга доказали, что многие представители этого класса соединений вызывают опухоли в различных органах животных.

В 1970-х годах внимание учёных переключилось на проблему образования нитрозаминов в пищевых продуктах и напитках, особенно в пиве и солёной рыбе. В 1978 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) классифицировала некоторые нитрозамины как вероятные канцерогены для человека. В последующие десятилетия были установлены механизмы их метаболической активации и разработаны методы контроля содержания нитрозаминов в продуктах питания, косметике и лекарственных средствах.

Химические свойства и классификация

Нитрозамины представляют собой маслянистые жидкости или кристаллические вещества, часто обладающие слабым запахом. Они растворимы в органических растворителях и ограниченно растворимы в воде. Химически нитрозамины относительно стабильны, но под действием ультрафиолетового света могут разлагаться с выделением оксидов азота.

Классификация по строению

По строению радикалов R¹ и R² нитрозамины делятся на:

• Алифатические (например, диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин, N-нитрозопирролидин). Содержат алкильные или циклические углеводородные цепи.
• Ароматические (например, N-нитрозодифениламин). Содержат ароматические кольца.
• Гетероциклические (например, N-нитрозоморфолин, N-нитрозопиперидин). Нитрозогруппа входит в состав гетероцикла.

Классификация по происхождению

• Экзогенные — образуются вне организма, в основном в пищевых продуктах, табачном дыме, промышленных выбросах.
• Эндогенные — синтезируются в организме человека и животных в желудочно-кишечном тракте из нитритов и аминов, поступающих с пищей.

Механизм образования

Нитрозамины образуются в результате реакции нитрозирования, которая протекает между вторичными аминами (R¹R²NH) и нитрозирующими агентами (нитриты, оксиды азота). Реакция особенно эффективна в кислой среде (например, в желудке) и при повышенных температурах (например, при жарке или копчении).

Основные факторы, способствующие образованию нитрозаминов:

• Наличие нитритов и нитратов. Нитраты, содержащиеся в овощах и консервантах, под действием бактерий в ротовой полости и желудке восстанавливаются до нитритов.
• Наличие вторичных аминов. Они присутствуют в белковых продуктах (мясо, рыба, сыр), а также в некоторых лекарствах (например, в некоторых антигистаминных препаратах).
• Кислая среда. Оптимальный pH для реакции нитрозирования — 2–4, что соответствует кислотности желудочного сока.
• Высокая температура. Жарка, копчение, вяление и другие виды термической обработки ускоряют образование нитрозаминов.

Токсикология и канцерогенез

Основной опасностью нитрозаминов является их способность вызывать рак. Метаболическая активация нитрозаминов происходит в печени с участием ферментов цитохрома P450 (CYP2E1). В результате образуются алкилирующие ионы, которые повреждают ДНК, вызывая мутации в генах-супрессорах опухолей (например, в гене p53) и онкогенах (например, в гене K-ras).

Органы-мишени

У лабораторных животных нитрозамины вызывают опухоли в различных органах, в зависимости от строения соединения и вида животного:

• Печень (диметилнитрозамин, диэтилнитрозамин)
• Пищевод (N-нитрозометилбензиламин)
• Желудок (N-нитрозодиметиламин)
• Поджелудочная железа (N-нитрозобис(2-оксопропил)амин)
• Лёгкие (N-нитрозодиэтиламин)
• Мочевой пузырь (N-нитрозодибутиламин)

Канцерогенность для человека

Международное агентство по изучению рака (МАИР) классифицирует некоторые нитрозамины как вероятные канцерогены для человека (группа 2A). К ним относятся N-нитрозодиметиламин (NDMA) и N-нитрозодиэтиламин (NDEA). Эпидемиологические исследования связывают потребление продуктов, богатых нитрозаминами (копчёное мясо, солёная рыба, пиво), с повышенным риском развития рака желудка, пищевода, печени и колоректального рака.

Источники нитрозаминов

Продукты питания

Основные источники нитрозаминов в рационе человека:

• Копчёные и вяленые мясные и рыбные продукты (колбасы, бекон, сосиски, копчёная рыба). В процессе копчения и добавления нитритов (E250) образуются N-нитрозопирролидин и N-нитрозодиметиламин.
• Пиво и солод. В 1970-х годах было обнаружено, что в пиве, особенно в тёмных сортах, содержатся нитрозамины, образующиеся при сушке солода. Современные технологии позволяют снизить их уровень.
• Солёная рыба (особенно азиатская кухня). Традиционные методы засолки и ферментации способствуют образованию N-нитрозодиметиламина.
• Сыры (особенно твёрдые и выдержанные). В процессе созревания сыра могут образовываться нитрозамины.
• Маринованные овощи (например, квашеная капуста). При длительном хранении в кислой среде нитриты реагируют с аминами.

Табачный дым

Табачный дым является одним из наиболее значительных источников нитрозаминов, особенно табакоспецифичных нитрозаминов (TSNA) — N-нитрозонорникотина (NNN) и 4-(метилнитрозамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанона (NNK). Эти соединения образуются из никотина и других алкалоидов табака в процессе сушки и сгорания. Они являются мощными канцерогенами, вызывающими рак лёгких, пищевода, поджелудочной железы и других органов у курильщиков.

Лекарственные средства

В 2018 году в ряде лекарственных препаратов, содержащих вальсартан (препарат от давления), были обнаружены примеси N-нитрозодиметиламина (NDMA) и N-нитрозодиэтиламина (NDEA). Причиной стало загрязнение исходных материалов в процессе синтеза. Впоследствии примеси нитрозаминов были найдены в других сартанах, а также в ранитидине (препарат от изжоги) и метформине. Регуляторные органы (FDA, EMA, Минздрав РФ) установили допустимые уровни содержания нитрозаминов в лекарствах и обязали производителей проводить контроль.

Косметика и бытовая химия

Некоторые косметические средства (например, шампуни, гели для душа, кремы) могут содержать нитрозамины в качестве примесей. Они образуются при реакции нитритов с аминами, которые входят в состав консервантов или отдушек. В России и странах ЕС существуют ограничения на содержание нитрозаминов в косметике.

Методы контроля и снижения

Для снижения риска воздействия нитрозаминов применяются следующие меры:

• Технологические — оптимизация процессов копчения, сушки солода, использование антиоксидантов (аскорбиновая кислота, токоферолы), которые ингибируют реакцию нитрозирования.
• Законодательные — установление предельно допустимых уровней (ПДУ) содержания нитрозаминов в пищевых продуктах, напитках, лекарствах и косметике. В России ПДУ регламентируются Техническими регламентами Таможенного союза (ТР ТС 021/2011, ТР ТС 029/2012).
• Аналитические — разработка и применение высокочувствительных методов анализа (газовая хроматография-масс-спектрометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография) для контроля содержания нитрозаминов.
• Диетические — ограничение потребления копчёных, вяленых и маринованных продуктов, отказ от курения, употребление продуктов, богатых витамином C (антиоксидант).

Интересные факты

• Нитрозамины являются одними из наиболее изученных канцерогенов. На них проведено больше исследований, чем на любом другом классе химических соединений.
• Некоторые нитрозамины (например, N-нитрозодиметиламин) используются в качестве модельных соединений для изучения механизмов канцерогенеза и разработки противораковых препаратов.
• В 2019 году скандал с загрязнением лекарств нитрозаминами привёл к массовым отзывам препаратов в США, Европе и России, что вызвало временный дефицит некоторых жизненно важных лекарств (например, вальсартана).

Источники

1. IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Volume 100E: Some Chemicals in Industrial and Consumer Products, Food and Drinking Water. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2012.
2. Lijinsky, W. (1992). Chemistry and Biology of N-Nitroso Compounds. Cambridge University Press.
3. Peto, R., et al. (1991). "Dose-response relationships for N-nitrosodiethylamine in the rat." Cancer Research, 51(23), 6415-6425.
4. Tricker, A. R., & Preussmann, R. (1991). "Carcinogenic N-nitrosamines in the diet: occurrence, formation, mechanisms and carcinogenic potential." Mutation Research/Genetic Toxicology, 259(3-4), 277-289.
5. Технический регламент Таможенного союза ТР ТС 021/2011 «О безопасности пищевой продукции».
6. Методические указания МУК 4.1.1912-04 «Определение содержания N-нитрозаминов в пищевых продуктах».