Новообразования in situ

Новообразования in situ — это патологические изменения тканей, характеризующиеся атипичным ростом клеток, ограниченным пределами исходного эпителия или ткани, без инвазии (проникновения) в подлежащие слои (базальную мембрану) и без метастазирования. Термин происходит от латинского in situ — «на месте», что подчёркивает локализованный характер процесса. Новообразования in situ рассматриваются как предраковые состояния или начальные стадии злокачественных опухолей, при которых клетки уже приобрели признаки малигнизации (злокачественности), но ещё не способны к разрушению тканей и распространению по организму. В Международной классификации болезней (МКБ-10) они кодируются в рубрике D00–D09 (Новообразования in situ).

История и терминология

Понятие «рак in situ» (carcinoma in situ) было введено в медицинскую практику в начале XX века. В 1912 году патолог Джеймс Юинг (James Ewing) описал изменения в эпителии шейки матки, которые не соответствовали ни нормальной ткани, ни инвазивному раку. В 1932 году американский гинеколог Артур Хертиг (Arthur Hertig) и патолог Эдмунд Шелдон (Edmund Sheldon) систематизировали наблюдения, выделив стадию «атипической гиперплазии» с переходом в карциному in situ. Окончательное признание термин получил в 1950-х годах, когда были разработаны критерии цитологической диагностики (Папаниколау, 1943).

В современной онкологии термин «рак in situ» считается устаревшим, поскольку он может вводить в заблуждение пациентов (отсутствие инвазивности). Вместо него предпочитают использовать «интраэпителиальная неоплазия» (cervical intraepithelial neoplasia — CIN для шейки матки, prostatic intraepithelial neoplasia — PIN для простаты) или «неинвазивный рак». Однако в клинической практике и классификациях (например, TNM) обозначение in situ сохраняется.

Классификация

Новообразования in situ классифицируются по нескольким признакам.

По гистологическому типу

• **Карцинома in situ (CIS)** — наиболее распространённая форма, возникающая из эпителиальной ткани. Примеры: плоскоклеточная карцинома in situ (болезнь Боуэна) кожи, аденокарцинома in situ лёгкого.
• **Меланома *in situ*** — локализованная форма меланомы, ограниченная эпидермисом (лентиго-меланома, поверхностно-распространяющаяся меланома in situ).
• **Лимфома *in situ*** — редкая форма, например, плазмоцитоидная лимфома in situ (экстранодальная NK/T-клеточная лимфома).
• **Саркома *in situ*** — описана для некоторых мезенхимальных опухолей (например, саркома Юинга in situ), но встречается крайне редко.

По локализации

• Шейка матки — дисплазия (CIN 1–3) и карцинома in situ (CIN 3). Ассоциирована с вирусом папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска (типы 16, 18).
• Кожа — болезнь Боуэна (плоскоклеточная карцинома in situ), эритроплазия Кейра (пенис), меланома in situ.
• Молочная железа — протоковая карцинома in situ (DCIS) и дольковая карцинома in situ (LCIS). DCIS является предшественником инвазивного рака молочной железы.
• Лёгкие — аденокарцинома in situ (AIS) и плоскоклеточная карцинома in situ (SCCIS), часто выявляемые при скрининге низкодозной КТ.
• Мочевой пузырь — урогелиальная карцинома in situ (CIS мочевого пузыря), одна из самых агрессивных форм, несмотря на отсутствие инвазии.
• Простата — простатическая интраэпителиальная неоплазия (PIN) высокой степени (HGPIN).
• Желудочно-кишечный тракт — интраэпителиальная неоплазия (IEN) в пищеводе (при пищеводе Барретта), желудке, толстой кишке.

Патогенез и молекулярная биология

Новообразования in situ возникают в результате накопления генетических мутаций в клетках, которые приводят к нарушению контроля клеточного цикла, пролиферации и апоптоза. Ключевые молекулярные события включают:

• Инактивация генов-супрессоров опухолей — мутации в генах TP53 (p53), RB1 (ретинобластома), PTEN, CDKN2A (p16).
• Активация онкогенов — мутации в KRAS, BRAF, PIK3CA, EGFR, что стимулирует сигнальные пути роста (MAPK, PI3K/AKT).
• Эпигенетические изменения — гиперметилирование промоторов генов-супрессоров (например, MLH1, CDH1), гипометилирование онкогенов, изменение модификаций гистонов.
• Вирусная этиология — ВПЧ (шейка матки, анус, полость рта), вирус Эпштейна—Барр (лимфома in situ), вирус герпеса человека 8-го типа (саркома Капоши in situ).

Гистологически новообразования in situ характеризуются:

• Утратой полярности клеток.
• Ядерной атипией (увеличение ядер, гиперхромазия, неправильная форма).
• Повышенной митотической активностью, включая патологические митозы.
• Отсутствием инвазии через базальную мембрану (при карциномах) или через дерму (при меланомах).

Диагностика

Клинические методы

• Визуальный осмотр — для кожных и слизистых форм (шейка матки, полость рта, анус). При болезни Боуэна — чётко очерченные эритематозные бляшки с шелушением.
• Кольпоскопия — для шейки матки с применением уксусной кислоты и раствора Люголя (проба Шиллера).
• Цистоскопия — для мочевого пузыря.
• Маммография — для выявления DCIS (микрокальцинаты).

Цитология и гистология

• Цитологическое исследование (мазок по Папаниколау — Пап-тест) — первичный скрининг для шейки матки. Атипичные клетки с признаками койлоцитоза (при ВПЧ) или дискариоза.
• Биопсия — золотой стандарт. Гистологическое заключение включает степень дисплазии (CIN 1–3) или наличие in situ компонента.
• Иммуногистохимия — маркеры пролиферации (Ki-67, p16, p53) помогают дифференцировать реактивные изменения от неоплазии. Например, диффузное окрашивание p16 при CIN 3 указывает на ВПЧ-ассоциированную этиологию.

Молекулярно-генетические методы

• ПЦР на ВПЧ — определение высокоонкогенных типов (16, 18, 31, 33, 45).
• Секвенирование — выявление мутаций в генах TP53, KRAS, BRAF при подозрении на наследственные синдромы (например, синдром Линча при колоректальной неоплазии in situ).

Лечение и прогноз

Тактика лечения зависит от локализации, степени дисплазии и риска прогрессии. Основные подходы:

Наблюдение и активный мониторинг

• Для низкой степени дисплазии (CIN 1, LCIS) — возможно спонтанное регрессирование (до 60% случаев). Рекомендуется динамическое наблюдение с повторными цитологическими исследованиями каждые 6–12 месяцев.

Хирургическое иссечение

• Эксцизия — удаление участка ткани с неоплазией (конизация шейки матки, локальная эксцизия кожи, сегментарная резекция молочной железы при DCIS).
• Криохирургия — для шейки матки, ануса.
• Лазерная абляция — для кожных и слизистых форм.

Фотодинамическая терапия (ФДТ)

• Применяется при плоскоклеточной карциноме in situ кожи (болезнь Боуэна) и некоторых формах in situ мочевого пузыря. Вводится фотосенсибилизатор (например, 5-аминолевулиновая кислота), затем участок облучается светом определённой длины волны.

Медикаментозная терапия

• Имиквимод (крем) — иммуномодулятор, используется при болезни Боуэна и эритроплазии Кейра.
• Интерферон — при ВПЧ-ассоциированных CIN.
• Гормональная терапия — для DCIS молочной железы (тамоксифен, ингибиторы ароматазы) у пациентов с положительными рецепторами к эстрогену.

Прогноз

• При своевременном лечении большинство новообразований in situ имеют благоприятный прогноз с 5-летней выживаемостью, близкой к 100% (при отсутствии инвазии). Риск прогрессии в инвазивный рак варьирует: для CIN 3 — около 30% за 10 лет без лечения, для DCIS — 30–50% за 10–20 лет. Для меланомы in situ риск инвазии составляет менее 5% при адекватной эксцизии.

Эпидемиология и профилактика

Новообразования in situ наиболее часто выявляются у женщин в возрасте 25–45 лет (шейка матки) и у лиц старше 50 лет (кожа, молочная железа, простата). В России, по данным Росстата, заболеваемость раком in situ (все локализации) в 2022 году составила около 15–20 случаев на 100 000 населения, причём более 70% приходится на шейку матки и молочную железу.

Профилактика включает:

• Вакцинация против ВПЧ (типы 6, 11, 16, 18) — снижает риск CIN 2–3 на 90%.
• Скрининг — регулярные Пап-тесты (каждые 3 года) или ВПЧ-тесты (каждые 5 лет) для женщин 25–65 лет.
• Защита от ультрафиолета — снижает риск меланомы in situ и плоскоклеточной карциномы кожи.
• Отказ от курения — уменьшает риск плоскоклеточной карциномы in situ лёгких и мочевого пузыря.

Критика и ограничения термина

Концепция in situ подвергается критике за неоднозначность:

• Некоторые формы in situ (например, LCIS молочной железы) не всегда прогрессируют в инвазивный рак, а являются маркером повышенного риска.
• Гистологическая граница между дисплазией высокой степени (CIN 2) и in situ (CIN 3) субъективна и зависит от опыта патолога.
• Термин «рак in situ» вызывает у пациентов психологический стресс, несмотря на благоприятный прогноз. В связи с этим Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует использовать термины «интраэпителиальная неоплазия» или «предрак» для снижения тревожности.

Источники

• Всемирная организация здравоохранения. Классификация опухолей (серия «Синие книги»). Том 1–5. Женева: ВОЗ, 2020–2023.
• Национальный институт рака (США). Руководство по лечению новообразований in situ. Bethesda: NCI, 2021.
• Российское общество онкопатологов. Клинические рекомендации по диагностике и лечению предраковых состояний. М.: РОО, 2022.
• Kumar V., Abbas A.K., Aster J.C. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. 10th ed. Philadelphia: Elsevier, 2020.