Пептиды в медицине¶

Пептиды — это короткие цепочки аминокислот, соединённых пептидной связью. По числу звеньев их делят на олигопептиды (2–20 аминокислот) и полипептиды (более 20); белки условно считаются пепептидами длиной свыше 50 звеньев. В живых организмах пептиды выполняют роль сигнальных молекул: они регулируют гормональную активность, иммунный ответ, нервную передачу и многие другие процессы. В медицине и фармакологии пептиды используются как лекарственные средства, диагностические инструменты и объекты нанотехнологий.

¶Строение и свойства

Пептидная связь образуется между карбоксильной группой одной аминокислоты и аминогруппой другой с выделением молекулы воды. Цепь имеет направление от N-конца (свободный амин) до C-конца (свободная карбоксильная группа). Молекулярная масса пептидов обычно составляет от нескольких сотен до нескольких тысяч дальтон.

Ключевое свойство пептидов как лекарственных веществ — высокая специфичность. Пептид связывается только с тем рецептором, «ключом» к которому он подобран, что резко снижает вероятность побочных эффектов по сравнению с малыми молекулами. Однако пероральный приём (глотание) большинства пептидов неэффективен: в желудке и кишечнике их разрушают ферменты-протеазы, а сама молекула плохо проникает через кишечный барьер. Поэтому большинство пептидных препаратов вводят инъекционно.

¶Классификация природных пептидов

В организме человека постоянно синтезируются сотни пептидов. Основные группы:

¶Основные направления медицинского применения

¶Диагностика

Пептидные субстанции используются в радиофармпрепаратах для позитронно-эмиссионной томографии. Например, пептидные аналоги соматостатина с радиоактивной меткой (дотатид, галлий-68) позволяют выявлять нейроэндокринные опухоли. Пептидные антигены применяются в иммунохимических тестах.

¶Лечение

Список пептидных лекарственных средств, применяющихся в клинической практике:

• Инсулин — первый выделенный пептидный гормон (Фредерик Бантинг и Чарльз Бест, 1921–1922), до сих пор основа терапии сахарного диабета.
• Окситоцин — стимулирует сокращение матки в родах и лактацию.
• Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) — группа агонистов рецепторов ГПП-1 (семаглутид, лираглутид, дулаглутид) для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения. Эти препараты получили широкое распространение в 2020-х годах.
• Лейпрорелин — агонист гонадотропин-рилизинг гормона, применяется при раке предстательной железы и эндометриозе.
• Бусерелин, трипторелин — аналоги того же класса.
• Десмопрессин — аналог вазопрессина при несахарном диабете и ночном недержании мочи.
• Альбумин — при ожогах, гипопротеинемии.
• Циклоспорин — циклический пептид, иммуносупрессор для профилактики отторжения трансплантатов.

¶Косметология

Пептиды активно используются в антивозрастной косметике (медные пептиды, аргирелин, матриксил). Механизм действия — сигнальные функции: пептид «подсказывает» клеткам кожи синтезировать коллаген или расслаблять мимические мышцы. Доказательная база эффективности косметических пептидов ограничена, а концентрации в кремах, как правило, невелики.

¶Синтез пептидных лекарств

Промышленный синтез пептидов ведут твёрдофазным методом (метод Меррифилда, Нобелевская премия по химии, 1984). Аминокислоты последовательно присоединяют к носителю, собирая цепь от C-конца к N-концу. Для длинных цепей применяют фрагментарное сшивание. Альтернатива — биосинтез в рекомбинантных микроорганизмах (инсулин, например, сегодня получают кишечной палочкой или дрожжами).

¶Перспективы

Исследования ведутся в направлениях:

• пептидные вакцины против инфекционных заболеваний и рака;
• пептидные наночастицы для адресной доставки лекарств в опухоль;
• пептидные гидрогели для регенерации тканей;
• пероральные формы пептидных препаратов с защитными покрытиями и ингибиторами протеаз.

¶Ограничения

Основные проблемы пептидных лекарств — короткий период полувыведения (минуты-часы), необходимость инъекционного введения и высокая стоимость синтеза. Для решения этих задач разрабатывают модификации: замену L-аминокислот на D-изомеры, циклизацию цепи, конъюгацию с полимерами (ПЭГ-илирование) и липидными остатками (что позволило создать пероральный и подкожный семаглутид).

¶Историческая справка

Термин «пептид» ввёл немецкий химик Эмиль Фишер в 1901 году. Первый синтетический пептид Фишер получил в 1902 году. В 1953 году Винсент Дю Виньо синтезировал окситоцин — первый синтезированный пепептидный гормон (Нобелевская премия, 1955). Развитие твёрдофазного синтеза в 1960-х–1980-х годах сделало пептидные препараты массовыми.

¶Исторические источники

• Ф. Штайде, «Биохимия пептидов»
• Г. Осипова, «Пептидные гормоны»
• Сборник «Пептиды: химия, биология, медицина» (Издательство «Наука»)
• Материалы журнала «Биоорганическая химия» РАН