Циклоспорин как иммуносупрессивный препарат¶

Циклоспорин — иммуносупрессивный лекарственный препарат, природный циклический пептид (циклоспорин A), выделяемый грибами вида Tolypocladium inflatum. Относится к группе ингибиторов кальциневрина. Применяется главным образом для профилактики отторжения трансплантированных органов и при лечении аутоиммунных и иммуноопосредованных заболеваний. Международное непатентованное наименование — циклоспорин; торговые названия включают «Сандиммун», «Неорал», «Экорал» и другие.

¶История открытия

Циклоспорин был обнаружен в 1969–1970 годах в образцах почвы, взятых в Норвегии. Швейцарская фармацевтическая компания Sandoz (ныне часть Novartis) изучала продукты метаболизма грибов в поисках новых противогрибковых средств. Микробиолог Жан-Франсуа Борель выделил штамм гриба, продуцирующий вещество с противогрибковой активностью, которое, однако, оказалось слабым антимикотиком.

В 1972 году сотрудники Sandoz Хартман Штахелин и его коллеги установили, что соединение обладает выраженным иммуносупрессивным действием: оно подавляло пролиферацию лимфоцитов и реакцию отторжения. В 1976 году результаты были опубликованы, а в 1978 году британский хирург Рой Калн впервые применил циклоспорин у пациентов после пересадки почки. Это радикально повысило выживаемость трансплантатов и положило начало эре современной трансплантологии. В 1983 году препарат был одобрен для клинического применения в США.

¶Механизм действия

Циклоспорин проникает в Т-лимфоциты и связывается с внутриклеточным белком циклофилином (циклофилин A). Образовавшийся комплекс «циклоспорин — циклофилин» блокирует фермент кальциневрин — кальций-зависимую фосфатазу. Кальциневрин в норме дефосфорилирует транскрипционный фактор NF-AT, обеспечивая его перемещение в ядро и запуск синтеза интерлейкина-2 и других цитокинов.

В результате ингибирования кальциневрина не происходит активации гена интерлейкина-2, нарушается передача сигнала от Т-клеточного рецептора и подавляется пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов, прежде всего хелперов. Это избирательно угнетает клеточный иммунный ответ, тогда как гуморальный и врождённый иммунитет страдают в меньшей степени. Циклоспорин действует на ранних этапах активации лимфоцитов, обратимо и не разрушает клетки.

¶Применение

Основные показания к назначению циклоспорина:

• профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина» после пересадки костного мозга;
• профилактика отторжения при трансплантации почки, печени, сердца, лёгких, поджелудочной железы;
• тяжёлый атопический дерматит у взрослых при неэффективности других методов;
• ревматоидный артрит, псориаз, увеит, нефротический синдром у детей;
• болезнь Крона и язвенный колит в отдельных случаях;
• апластическая анемия, аутоиммунные заболевания крови.

Препарат выпускается в формах для приёма внутрь (капсулы, раствор) и для внутривенного введения. Дозировка подбирается индивидуально и корректируется по концентрации препарата в крови, поскольку терапевтический диапазон узок. Применяют как монотерапию, так и в комбинации с глюкокортикоидами и другими иммуносупрессантами (например, микофенолата мофетилом).

¶Побочные эффекты и риски

Наиболее значимые нежелательные реакции:

Нефротоксичность считается дозозависимой и требует регулярного контроля функции почек. Длительный приём связан с ростом частоты оппортунистических инфекций и некоторых опухолей, что объясняется общим угнетением иммунного надзора. Циклоспорин метаболизируется системой цитохрома P450 (изофермент CYP3A4), поэтому возможны многочисленные лекарственные взаимодействия: препараты, индуцирующие или ингибирующие этот фермент, меняют его концентрацию. Грейпфрутовый сок повышает биодоступность.

¶Значение и развитие

Появление циклоспорина стало переломным событием в трансплантологии: до его внедрения выживаемость почечных трансплантатов через год составляла около 50 %, после — превысила 80 %. Препарат остаётся одним из базовых иммуносупрессантов наряду с такролимусом, также относящимся к ингибиторам кальциневрина.

В России циклоспорин входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов; выпускаются как оригинальные, так и воспроизведённые (дженерические) формы. Ведутся разработки менее нефротоксичных аналогов и препаратов с улучшенной биодоступностью. Ограничения применения связаны с узким терапевтическим окном, необходимостью мониторинга концентрации в крови и риском серьёзных побочных эффектов.

Источники: фармакологические руководства, публикации Sandoz и Novartis, материалы по клинической трансплантологии, инструкции по медицинскому применению циклоспорина.