Глюкагоноподобный пептид-1

Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, англ. Glucagon-like peptide-1, GLP-1) — это инкретиновый гормон, вырабатываемый L-клетками слизистой оболочки тонкого кишечника и некоторыми нейронами головного мозга в ответ на приём пищи. Относится к классу пептидных гормонов, участвующих в регуляции углеводного обмена, аппетита и секреции инсулина. ГПП-1 является продуктом посттрансляционного процессинга проглюкагона — предшественника, кодируемого геном GCG.

История открытия

Глюкагоноподобный пептид-1 был впервые идентифицирован в 1980-х годах в ходе исследований генов, кодирующих глюкагон. В 1983 году группа учёных под руководством Дж. Хабинера (США) обнаружила, что ген проглюкагона экспрессируется не только в альфа-клетках поджелудочной железы, но и в L-клетках кишечника, где из него образуются несколько пептидов, включая ГПП-1. В 1987 году было установлено, что ГПП-1 стимулирует секрецию инсулина у человека. В 1992 году открыт фермент дипептидилпептидаза-4 (DPP-4), быстро расщепляющий ГПП-1, что объяснило его короткий период полувыведения (менее 2 минут). В 1990-х годах начались клинические исследования аналогов ГПП-1 и ингибиторов DPP-4 для лечения сахарного диабета 2-го типа. Первый агонист рецептора ГПП-1, эксенатид (синтетическая версия яда ящерицы-ядозуба), был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2005 году. В 2017 году FDA одобрило семаглутид (Оземпик) — первый аналог ГПП-1 для приёма внутрь, а в 2021 году — для лечения ожирения (Вегови).

Молекулярная структура и биосинтез

ГПП-1 существует в двух основных биологически активных формах: ГПП-1(7-37) и ГПП-1(7-36)амид, которые различаются длиной аминокислотной цепи (31 и 30 аминокислотных остатков соответственно). Обе формы образуются в результате протеолитического расщепления проглюкагона в L-клетках кишечника. ГПП-1(7-36)амид является преобладающей формой в кровотоке человека. Молекула содержит альфа-спиральную структуру, стабилизированную дисульфидными связями, что обеспечивает её связывание с рецептором ГПП-1 (GLP-1R), относящимся к семейству рецепторов, связанных с G-белками.

Физиологические эффекты

Регуляция гликемии

Основной функцией ГПП-1 является глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. В отличие от сульфонилмочевины, действие ГПП-1 проявляется только при повышенном уровне глюкозы в крови (выше 4,5 ммоль/л), что снижает риск гипогликемии. Одновременно ГПП-1 подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками, что дополнительно уменьшает продукцию глюкозы печенью.

Влияние на желудочно-кишечный тракт

ГПП-1 замедляет опорожнение желудка (эффект «илеального тормоза»), что снижает скорость поступления глюкозы в кровоток после еды и способствует чувству насыщения. Этот эффект реализуется через вагусные афферентные пути.

Нейроэндокринные эффекты

В головном мозге ГПП-1 действует на рецепторы в гипоталамусе и стволе мозга, подавляя аппетит и стимулируя термогенез. Исследования на животных показывают, что ГПП-1 может улучшать нейропластичность и оказывать нейропротекторное действие при болезни Альцгеймера и Паркинсона.

Сердечно-сосудистая система

Агонисты рецептора ГПП-1 (например, лираглутид, семаглутид) в крупных клинических исследованиях (LEADER, REWIND) продемонстрировали снижение риска сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт) у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, независимо от гликемического контроля. Механизмы включают улучшение функции эндотелия, снижение артериального давления и уменьшение воспаления.

Метаболизм и деградация

ГПП-1 быстро разрушается ферментом дипептидилпептидазой-4 (DPP-4), который отщепляет два N-концевых аминокислотных остатка, превращая гормон в неактивную форму ГПП-1(9-36). Период полувыведения эндогенного ГПП-1 составляет менее 2 минут. Основная часть деградации происходит в почках и печени.

Клиническое применение

Лечение сахарного диабета 2-го типа

Агонисты рецептора ГПП-1 (аРГПП-1) и ингибиторы DPP-4 (глиптины) являются основными классами противодиабетических препаратов. аРГПП-1 (эксенатид, лираглутид, семаглутид, дулаглутид) вводятся подкожно один раз в день или один раз в неделю. Ингибиторы DPP-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин) принимаются внутрь и продлевают действие эндогенного ГПП-1. Оба класса снижают уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) на 0,5–1,5%, не вызывая гипогликемии, и способствуют снижению массы тела (особенно аРГПП-1).

Лечение ожирения

Семаглутид в дозировке 2,4 мг в неделю (препарат Вегови) одобрен FDA для лечения ожирения (индекс массы тела ≥30 кг/м²) и избыточной массы тела при наличии сопутствующих заболеваний (например, гипертонии). В клинических исследованиях STEP средняя потеря массы тела составила 15–17% за 68 недель. Лираглутид (Саксенда) также применяется для снижения веса.

Другие направления

Ведутся исследования по применению аРГПП-1 при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП), синдроме поликистозных яичников, зависимости от психоактивных веществ и нейродегенеративных заболеваниях. В 2023 году начаты клинические испытания комбинированных препаратов, одновременно воздействующих на рецепторы ГПП-1, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагона.

Побочные эффекты и противопоказания

Наиболее частые побочные эффекты аРГПП-1 — тошнота, рвота, диарея и запоры, особенно в начале терапии. Редкие, но серьёзные осложнения включают острый панкреатит, холелитиаз и (крайне редко) медуллярный рак щитовидной железы (наблюдался у грызунов, у людей не подтверждён). Препараты противопоказаны при личной или семейной истории медуллярного рака щитовидной железы и синдроме множественной эндокринной неоплазии 2-го типа. Ингибиторы DPP-4 редко вызывают артралгию и буллёзный пемфигоид.

Интересные факты

• Эксенатид, первый аРГПП-1, был открыт в слюне ящерицы-ядозуба (Heloderma suspectum), которая использует этот пептид для паралича добычи.
• ГПП-1 вырабатывается не только в кишечнике, но и в нейронах ствола мозга, которые проецируются в гипоталамус и участвуют в регуляции аппетита.
• В 2023 году семаглутид стал самым продаваемым лекарственным препаратом в мире, обогнав по выручке вакцины от COVID-19.
• Уровень эндогенного ГПП-1 повышается после бариатрических операций (например, рукавной гастрэктомии), что частично объясняет их метаболический эффект.

Источники

• Drucker D.J. (2018). «Mechanisms of Action and Therapeutic Application of Glucagon-like Peptide-1». Cell Metabolism.
• Holst J.J. (2007). «The Physiology of Glucagon-like Peptide 1». Physiological Reviews.
• Клинические рекомендации «Сахарный диабет 2 типа у взрослых» (2023, Минздрав РФ).
• Инструкция по медицинскому применению препарата «Оземпик» (семаглутид), регистрационное удостоверение ЛП-006580.
• Wilding J.P.H. et al. (2021). «Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity». New England Journal of Medicine.