Прогерия — преждевременное старение¶

Прогерия — группа редких генетических заболеваний, характеризующихся преждевременным старением организма, при котором клинические признаки старения проявляются в детском или юношеском возрасте. Термин происходит от греч. progeria (πρό — «ранний» и γέρας — «старость»). Наиболее изученной формой является синдром Гутчинсона — Гилфорда (прогерия Гутчинсона — Гилфорда), открытый в 1886 году английским врачом Джонатаном Гутчинсоном и описанный в 1897 году Гастоном Гилфордом. Заболевание относится к числу орфанных: в мире описано менее 150 случаев в истории медицины.

¶Синдром Гутчинсона — Гилфорда

¶Генетические причины

В 2003 году группа учёных под руководством Нила Окса (Neil Risch) из Института медицинских исследований Говарда Хьюза идентифицировала генетическую основу заболевания. Мутация обнаружена в гене LMNA (локус 1q21.2), кодирующем белок ламин А. В норме ламин А является структурным компонентом ядерной оболочки и обеспечивает механическую стабильность ядра клетки. При прогерии в результате точечной мутации (чаще всего замена цитозина на тимин в позиции 1824, C1824T) образуется аномальный вариант белка — прогерин, который не может быть корректно обработан и накапливается в ядерной оболочке, нарушая её структуру и функции.

Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу: ребёнок заболевает только при наследовании дефектного гена от обоих родителей. В подавляющем большинстве случаев мутация возникает спонтанно (de novo) и не передаётся по наследству, поскольку пациенты редко доживают до репродуктивного возраста. Вероятность повторного рождения больного ребёнка у здоровых родителей оценивается примерно в 1–2 %.

¶Клиническая картина

Первые признаки заболевания обычно проявляются в возрасте 6–18 месяцев. Характерны:

• Нарушение роста: дети резко отстают в физическом развитии, средний рост взрослого пациента не превышает 100–120 см, масса тела — 15–25 кг.
• Прогрессирующая липодистрофия: исчезновение подкожного жира, начинающееся с конечностей и туловища.
• Характерные черты лица: крупный нос клювообразной формы, тонкие губы, маленькая челюсть (микрогнатия), венозная сеть на висках и темени.
• Изменения кожи: сухость, пигментация, истончение, раннее появление морщин.
• Алопеция: выпадение волос вплоть до полной лысины.
• Суставные контрактуры: ограничение подвижности в локтевых, коленных и тазобедренных суставах.
• Сердечно-сосудистые нарушения: атеросклероз, стеноз коронарных артерий, кардиомиопатия.

¶Диагностика и лечение

Диагноз устанавливается на основании характерной клинической картины и подтверждается генетическим тестированием с выявлением мутации в гене LMNA. Специфического лечения не существует. Терапия носит симптоматический характер: профилактика и лечение сердечно-сосудистых осложнений (статины, антиагреганты), физиотерапия для сохранения подвижности суставов, нутритивная поддержка. Средняя продолжительность жизни пациентов — около 13–15 лет; причиной смерти обычно служат инфаркт миокарда или инсульт на фоне прогрессирующего атеросклероза.

¶Исследования

В 2012 году исследователи из Медицинского колледжа Бэйлора (США) показали, что ингибитор фарнезилтрансферазы (ФТИ) — лонафарниб — предотвращает накопление прогерина и улучшает состояние сосудов у пациентов. В 2020-х годах проводились расширенные клинические исследования лонафарниба, а также изучались антисенсовые олигонуклеотиды, направленные на подавление синтеза прогерина. В 2023 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило лонафарниб (торговое наименование Зиквеза) для лечения прогерии у детей старше одного года — первого одобренного препарата для этого заболевания.

¶Другие формы прогерия

Помимо синдрома Гутчинсона — Гилфорда, к прогериям относят ряд наследственных синдромов с элементами преждевременного старения:

Синдром Вернера (прогерия взрослых) был описан в 1904 году швейцарским врачом Отто Вернером и обусловлен мутацией в гене WRN, кодирующем ДНК-хеликазу, участвующую в репарации и репликации ДНК.

¶Прогерия в культуре и обществе

Наиболее известный пациент с прогерией — американец Сэм Бернс (2002–2014), чья история легла в основу фильма «Полтора ствола» (2014). В России описанные случаи заболевания единичны и концентрируются в крупных генетических центрах, прежде всего в Медико-генетическом научном центре (МГНЦ) в Москве.

Источники:

• Gorlin R. J., Cohen M. M., Hennekam R. C. M. Syndromes of the Head and Neck
• De Sandre-Giovannoli A. et al. Lamin A truncation in Hutchinson-Gilford progeria // Science, 2003
• Gordon L. B. et al. Impact of farnesyltransferase inhibitor treatment in progeria // NEJM, 2018
• Орлов О. И., Пушкин С. Д. Орфанные заболевания в России // Вестник РАМН