Простатспецифический антиген

Простатспецифический антиген (ПСА, PSA) — это гликопротеин, фермент из класса сериновых протеаз, который вырабатывается преимущественно клетками эпителия предстательной железы. Основная биологическая функция ПСА заключается в разжижении семенной жидкости, что обеспечивает подвижность сперматозоидов. В клинической практике ПСА используется как опухолевый маркер для диагностики, мониторинга и скрининга рака предстательной железы (РПЖ), а также для оценки эффективности лечения и выявления рецидивов заболевания.

История открытия и изучения

Впервые простатспецифический антиген был идентифицирован в 1970 году в семенной плазме. В 1971 году японские исследователи Т. Хара и М. Окамура выделили его из ткани простаты и охарактеризовали как белок, специфичный для предстательной железы. В 1979 году группа учёных под руководством Т. С. Стоуна (США) подтвердила его наличие в сыворотке крови пациентов с раком простаты. Клиническое применение ПСА в качестве маркера началось в середине 1980-х годов после разработки иммунохимических методов его количественного определения (метод радиоиммунного анализа, затем иммуноферментный анализ). В 1986 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило использование теста на ПСА для мониторинга пациентов с уже диагностированным раком простаты. В 1994 году FDA разрешило применение ПСА в сочетании с пальцевым ректальным исследованием для скрининга рака простаты у мужчин старше 50 лет.

Биохимическая характеристика

Структура и синтез

ПСА представляет собой одноцепочечный гликопротеин с молекулярной массой около 33–34 кДа. Он содержит 237 аминокислотных остатков и один углеводный фрагмент. Ген, кодирующий ПСА (KLK3), расположен на длинном плече 19-й хромосомы (19q13.33) и принадлежит к семейству генов калликреинов. Синтез ПСА регулируется андрогенами через андрогеновые рецепторы: тестостерон и его активный метаболит дигидротестостерон стимулируют экспрессию гена KLK3 в эпителиальных клетках простаты.

Функция

Основная физиологическая роль ПСА — протеолиз семеногелина I и II, основных белков коагулята семенной жидкости. Расщепляя эти белки, ПСА способствует разжижению спермы, что необходимо для высвобождения сперматозоидов и их продвижения по женским половым путям. В норме лишь незначительное количество ПСА (менее 0,001 % от общего синтезируемого в простате) попадает в системный кровоток, что объясняет низкие уровни антигена в сыворотке здоровых мужчин.

Клиническое значение

ПСА как маркер рака предстательной железы

Уровень ПСА в сыворотке крови повышен при различных патологических состояниях простаты, включая рак, доброкачественную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ), простатит, а также после травм или медицинских манипуляций (например, биопсии, массажа простаты). Однако наибольшее клиническое значение имеет его использование для раннего выявления РПЖ. Скрининг на основе ПСА позволяет диагностировать рак на ранних стадиях, когда он ещё локализован в пределах органа и поддаётся радикальному лечению.

Референсные значения

Традиционно верхняя граница нормы общего ПСА в сыворотке крови составляет 4,0 нг/мл. Однако этот порог не является абсолютным: у некоторых мужчин с уровнем ПСА ниже 4,0 нг/мл может быть обнаружен рак, а у многих с уровнем выше 4,0 нг/мл — доброкачественные изменения. Поэтому для повышения точности диагностики используются дополнительные показатели:

• Соотношение свободного и общего ПСА (f/t PSA). При раке простаты доля свободного ПСА (не связанного с белками-ингибиторами) обычно ниже 10–15 %, тогда как при ДГПЖ она часто превышает 20–25 %.
• Плотность ПСА (PSA density) — отношение уровня ПСА к объёму предстательной железы (измеренному при трансректальном УЗИ). Более высокие значения плотности указывают на большую вероятность злокачественного процесса.
• Скорость прироста ПСА (PSA velocity) — изменение уровня ПСА за единицу времени (например, за год). Быстрое повышение (более 0,75 нг/мл в год) ассоциируется с повышенным риском рака.
• Возрастные нормы. С возрастом уровень ПСА физиологически увеличивается, поэтому для разных возрастных групп установлены свои референсные интервалы (например, для мужчин 40–49 лет — до 2,5 нг/мл; 50–59 лет — до 3,5 нг/мл; 60–69 лет — до 4,5 нг/мл; 70–79 лет — до 6,5 нг/мл).

Диагностические ограничения

Основной недостаток теста на ПСА — его низкая специфичность. Повышенный уровень может наблюдаться при многих нераковых состояниях, что приводит к ложноположительным результатам и, как следствие, к ненужным биопсиям простаты. Кроме того, тест не позволяет отличить агрессивные формы рака, требующие немедленного лечения, от клинически незначимых, которые могут не прогрессировать в течение многих лет. Это создаёт риск гипердиагностики и избыточного лечения.

Мониторинг лечения и рецидивов

После радикальной простатэктомии (удаления предстательной железы) уровень ПСА в крови должен снизиться до неопределяемых значений (менее 0,1 нг/мл). Повторное повышение ПСА после операции свидетельствует о биохимическом рецидиве, что может указывать на сохранение опухолевой ткани или метастазирование. При лучевой терапии динамика ПСА более сложная: после курса облучения уровень может снижаться постепенно в течение нескольких месяцев. Стабильное повышение после достижения минимального значения (надира) также расценивается как признак рецидива.

Методы определения

Определение концентрации ПСА в сыворотке крови проводится in vitro с помощью иммунохимических методов: иммуноферментного анализа (ИФА), хемилюминесцентного анализа, радиоиммунного анализа (в настоящее время применяется редко). В России и странах СНГ наиболее распространены тест-системы на основе хемилюминесценции (например, Architect, Cobas, Immulite). Для получения точных результатов необходимо соблюдать стандартные условия: забор крови производится до пальцевого ректального исследования, массажа простаты, биопсии или катетеризации мочевого пузыря, так как эти манипуляции могут временно повысить уровень ПСА. Также рекомендуется воздерживаться от эякуляции за 24–48 часов до анализа.

Скрининг и клинические рекомендации

Вопрос о целесообразности массового скрининга рака простаты с помощью ПСА остаётся дискуссионным. Крупные рандомизированные исследования, такие как PLCO (США) и ERSPC (Европа), дали противоречивые результаты. Метаанализы показывают, что скрининг может снизить смертность от РПЖ на 20–30 %, но при этом сопровождается высоким риском гипердиагностики и ложноположительных результатов. В связи с этим большинство профессиональных медицинских организаций (Американское онкологическое общество, Европейская ассоциация урологов, Российское общество онкоурологов) рекомендуют индивидуальный подход: принятие решения о скрининге после обсуждения с врачом с учётом возраста, семейного анамнеза, расы (у афроамериканцев риск выше) и общего состояния здоровья. Обычно скрининг предлагается мужчинам в возрасте 45–70 лет с ожидаемой продолжительностью жизни не менее 10–15 лет.

Другие области применения

Помимо онкоурологии, ПСА используется в судебной медицине для идентификации семенной жидкости на вещественных доказательствах. Иммунохимические тесты на ПСА позволяют с высокой точностью обнаружить следы спермы, что применяется при расследовании половых преступлений. Также ПСА исследуется в качестве потенциального биомаркера при некоторых неонкологических заболеваниях, таких как хронический простатит и синдром хронической тазовой боли, однако его диагностическая ценность в этих случаях ограничена.

Интересные факты

• Несмотря на название «простатспецифический антиген», ПСА не является антигеном в строгом иммунологическом смысле, то есть не вызывает иммунного ответа в организме. Название закрепилось исторически, после того как белок был впервые обнаружен с помощью антител.
• Уровень ПСА может повышаться при приёме некоторых лекарственных препаратов, например, финастерида и дутастерида (ингибиторов 5-альфа-редуктазы), которые, напротив, снижают его концентрацию примерно на 50 %.
• В 2012 году FDA одобрило использование препарата Provenge (сипулеуцел-Т) — вакцины против рака простаты, которая стимулирует иммунную систему атаковать клетки, продуцирующие ПСА. Это первый случай применения ПСА в качестве мишени для иммунотерапии.

Источники

• Lilja H. A kallikrein-like serine protease in prostatic fluid cleaves the predominant seminal vesicle protein // Journal of Clinical Investigation. — 1985. — Vol. 76, № 5. — P. 1899–1903.
• Stamey T. A., Yang N., Hay A. R. et al. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate // New England Journal of Medicine. — 1987. — Vol. 317, № 15. — P. 909–916.
• Catalona W. J., Smith D. S., Ratliff T. L. et al. Measurement of prostate-specific antigen in serum as a screening test for prostate cancer // New England Journal of Medicine. — 1991. — Vol. 324, № 17. — P. 1156–1161.
• Schröder F. H., Hugosson J., Roobol M. J. et al. Screening and prostate cancer mortality: results of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC) at 13 years of follow-up // Lancet. — 2014. — Vol. 384, № 9959. — P. 2027–2035.
• Клинические рекомендации «Рак предстательной железы». — Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.
• Prostate-Specific Antigen (PSA) Test. — National Cancer Institute (США). — 2023.