Ретинол-связывающий белок

Ретинол-связывающий белок (РСБ, англ. retinol-binding protein, RBP) — это транспортный белок плазмы крови, относящийся к семейству липокалинов, который обеспечивает перенос ретинола (витамина А) от мест его хранения в печени к периферическим тканям-мишеням. Является основным специфическим переносчиком ретинола в кровотоке, а его уровень в сыворотке крови используется в клинической диагностике как маркер белково-энергетической недостаточности, функции печени и почек.

Структура и свойства

Ретинол-связывающий белок представляет собой одноцепочечный полипептид, состоящий из 183 аминокислотных остатков. Молекулярная масса белка составляет около 21 кДа. Пространственная структура РСБ типична для липокалинов: она включает β-складчатый лист, образующий «чашеобразную» полость (каликс), в которой связывается гидрофобная молекула ретинола. Связывание происходит с высокой аффинностью (константа диссоциации порядка 10⁻⁷–10⁻⁸ М) и является обратимым.

В плазме крови РСБ циркулирует преимущественно в виде комплекса с транстиретином (преальбумином). Образование этого комплекса (молекулярная масса около 76 кДа) предотвращает фильтрацию РСБ через почечные клубочки, так как свободный белок имеет малый размер и легко проходит через базальную мембрану. Комплексообразование стабилизирует РСБ и продлевает его время полужизни в кровотоке.

Биосинтез и метаболизм

Основным местом синтеза ретинол-связывающего белка является печень. Гепатоциты продуцируют РСБ в ответ на поступление ретинола из пищеварительного тракта или из депо. Синтез регулируется уровнем ретинола: при дефиците витамина А продукция РСБ снижается, а при его избытке — возрастает. Также на экспрессию гена РСБ влияют цинк, гормоны (инсулин, глюкокортикоиды) и общий нутритивный статус организма.

После секреции в кровь РСБ связывается с ретинолом, который поступает из гепатоцитов в виде сложных эфиров ретинола. Комплекс «РСБ–ретинол» транспортируется к клеткам-мишеням, где ретинол высвобождается и проникает внутрь клетки через рецептор-опосредованный механизм. Основным рецептором для РСБ является STRA6 (stimulated by retinoic acid 6), который экспрессируется на поверхности клеток многих тканей, включая сетчатку глаза, кожу, жировую ткань и иммунные клетки.

Катаболизм РСБ происходит в почках. Свободный (не связанный с транстиретином) белок фильтруется в клубочках, а затем реабсорбируется и разрушается в проксимальных канальцах. При нарушении функции почек уровень РСБ в крови может повышаться, а при тубулярных повреждениях — увеличиваться его экскреция с мочой.

Физиологическая роль

Основная функция ретинол-связывающего белка — доставка ретинола к тканям, где он необходим для синтеза зрительного пигмента родопсина, поддержания эпителиальных барьеров, регуляции клеточного деления и дифференцировки, а также для иммунного ответа. Ретинол, транспортируемый РСБ, является предшественником ретиноевой кислоты — активного лиганда ядерных рецепторов (RAR, RXR), которые регулируют транскрипцию генов.

Кроме того, РСБ может выполнять сигнальные функции, не связанные с переносом ретинола. Комплекс РСБ с ретинолом, взаимодействуя с рецептором STRA6, активирует внутриклеточные сигнальные пути, включая JAK/STAT, что влияет на метаболизм глюкозы и липидов. В последние годы изучается роль РСБ в патогенезе инсулинорезистентности и ожирения.

Клиническое значение

Маркер нутритивного статуса

Уровень ретинол-связывающего белка в сыворотке крови является чувствительным индикатором белково-энергетической недостаточности. При голодании, недоедании или катаболических состояниях (например, при ожогах, травмах, сепсисе) концентрация РСБ быстро снижается, так как период его полужизни составляет около 12 часов. Это делает его более ранним маркером, чем альбумин или трансферрин. Нормальные значения РСБ в крови взрослого человека составляют 30–60 мг/л.

Заболевания печени

Поскольку синтез РСБ происходит в печени, его уровень снижается при хронических заболеваниях печени (цирроз, гепатит, стеатоз), а также при дефиците цинка. При остром поражении печени (например, при токсическом гепатите) падение РСБ может быть значительным. В то же время при холестазе уровень РСБ может оставаться нормальным или даже повышаться.

Почечная патология

При хронической болезни почек уровень РСБ в крови увеличивается из-за снижения клубочковой фильтрации. При тубулоинтерстициальных поражениях, напротив, наблюдается повышенная экскреция РСБ с мочой (тубулярная протеинурия). Определение РСБ в моче используется для дифференциальной диагностики заболеваний почек.

Другие состояния

• Дефицит витамина А: при недостатке ретинола синтез РСБ нарушается, что приводит к снижению его уровня в крови и развитию симптомов гиповитаминоза (куриная слепота, ксерофтальмия, сухость кожи).
• Ожирение и метаболический синдром: у некоторых пациентов с ожирением уровень РСБ повышен, что связывают с инсулинорезистентностью. Однако данные противоречивы.
• Онкологические заболевания: при некоторых видах рака (например, рак молочной железы, рак легкого) уровень РСБ может изменяться, но его диагностическая ценность ограничена.

Методы определения

В клинической лабораторной диагностике концентрацию ретинол-связывающего белка измеряют в сыворотке крови, плазме или моче. Основные методы:

• Иммунотурбидиметрия — наиболее распространённый автоматизированный метод, основанный на реакции антиген-антитело.
• Иммуноферментный анализ (ИФА) — используется для низких концентраций или в исследовательских целях.
• Нефелометрия — метод, основанный на измерении светорассеяния в иммунных комплексах.
• Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) — применяется в научных исследованиях для точного количественного анализа.

Референсные интервалы зависят от возраста, пола и лабораторной методики. Для взрослых мужчин и женщин нормальные значения обычно составляют 30–60 мг/л, у детей — несколько ниже.

Интересные факты

• Ретинол-связывающий белок впервые был выделен и охарактеризован в 1970-х годах группой исследователей под руководством Дж. Гудмана (США).
• Ген, кодирующий РСБ (RBP4), расположен на длинном плече 10-й хромосомы человека (10q23.33).
• У мышей с нокаутом гена RBP4 наблюдается тяжёлый дефицит витамина А, приводящий к слепоте и нарушению репродуктивной функции.
• В 2015 году было обнаружено, что мутации в гене RBP4 могут вызывать редкую форму наследственной дегенерации сетчатки.
• РСБ используется в качестве маркера для оценки эффективности парентерального питания у пациентов в отделениях интенсивной терапии.

Источники

• Goodman D. S. (1984). Plasma retinol-binding protein. The Retinoids, 2, 41–88.
• Blaner W. S. (2019). Retinol-binding protein: the serum transport protein for vitamin A. Endocrine Reviews, 40(3), 779–801.
• Quadro L. et al. (1999). Impaired retinal function and vitamin A availability in mice lacking retinol-binding protein. The EMBO Journal, 18(17), 4633–4644.
• Berry D. C., Noy N. (2012). Signaling by vitamin A and retinol-binding protein in regulation of insulin responses and lipid metabolism. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids, 1821(1), 168–176.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению белково-энергетической недостаточности (Российская ассоциация парентерального и энтерального питания, 2021).