Силденафил — история создания Виагры¶

Силденафил (торговое название Виагра) — лекарственный препарат из группы ингибиторов ФДЭ-5, применяемый для лечения эректильной дисфункции и лёгочной гипертензии. Первый пероральный препарат для лечения импотенции, одобренный регуляторными органами. Разработан компанией Pfizer в начале 1990-х годов. Молекула силденафила была синтезирована в лаборатории британского фармацевтического подразделения Pfizer в Кенте (Сэндвич) в 1989 году группой под руководством Дэвида Робертса.

¶История создания

¶Исследования вазодилататоров

В 1980-х годах Pfizer изучала соединения для лечения стенокардии и гипертонии — заболеваний, связанных с недостаточным расширением сосудов. Группа химиков под руководством Дэвида Робертса искала молекулы, усиливающие действие оксида азота (NO) на гладкую мускулатуру сосудов. Оксид азота, открытый в 1980-х годах (Нобелевская премия 1998 года — Фергю Мёрфу, Роберту Ферчготту и Луиджи Игнарро), расслабляет сосудистую стенку через циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ).

Фермент фосфодиэстераза-5 (ФДЭ-5) разрушает цГМФ, ограничивая вазодилатацию. Ингибиторы ФДЭ-5 должны были продлевать действие цГМФ и снижать давление. В 1989 году в лаборатории Pfizer был синтезирован силденафил — соединение, изначально разработанное как потенциальное лекарство от стенокардии.

¶Клинические испытания и побочный эффект

В ходе ранних клинических испытаний 1991–1992 годов выяснилось, что силденафил слабо влияет на стенокардию, но обладает заметным побочным эффектом — улучшением эрекции у мужчин-участников. По данным исследователей, часть добровольцев не хотела возвращать оставшиеся таблетки по окончании испытаний.

Pfizer приняла решение перепрофилировать препарат. В 1993 году начались целевые клинические испытания по лечению эректильной дисфункции. Крупные фазы II и III показали эффективность у 60–80 % пациентов с разными формами импотенции.

¶Регистрация и выход на рынок

9 апреля 1998 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило силденафил под торговым названием Viagra. Препарат поступил в продажу в США в конце июня 1998 года. В России Виагра была зарегистрирована в 1998 году и стала одним из первых доступных пероральных средств от эректильной дисфункции.

Выход препарата стал одним из самых громких маркетинговых событий фармацевтической индустрии XX века. В первые месяцы после запуска в США было продано свыше 40 миллионов таблеток. Виагра стала культурным феноменом: о ней писали газеты, шутили в ток-шоу, она упоминалась в фильмах и песнях. Фраза «это было прекрасно» из одноимённого художественного фильма 2001 года «Виагра: это было прекрасно» (Viagra: The New Wonder Drug) и подобные высказывания вошли в обиход как ироничная отсылка к эффекту препарата.

¶Механизм действия

Силденафил — селективный ингибитор ФДЭ-5. При сексуальной стимуляции выделяется оксид азота, активирующий фермент гуанилатциклазу и повышающий уровень цГМФ в гладкой мускулатуре кавернозных тел полового члена. ЦГМФ вызывает расслабление мышц и приток крови, что приводит к эрекции. ФДЭ-5 разрушает цГМФ, прекращая эрекцию. Силденафил блокирует ФДЭ-5, усиливая и пролонгируя действие цГМФ.

Препарат не вызывает эрекцию сам по себе — эффект наступает только при сексуальной стимуляции. Максимальная концентрация в крови достигается через 30–120 минут после приёма. Действие длится 4–6 часов.

¶Показания и применение

Основные показания:

• эректильная дисфункция;
• артериальная лёгочная гипертензия (под торговым названием Revatio, дозировка 20 мг).

Стандартная дозировка для лечения эректильной дисфункции — 50 мг за 30–60 минут до полового акта; допускается диапазон 25–100 мг в зависимости от эффективности и переносимости. Противопоказан при одновременном приёме нитратов (нитроглицерин и другие), при тяжёлых заболеваниях сердца, печени, почек.

¶Аналоги

После истечения патентной защиты в 2013 году на рынок США вышли дженерики силденафила. Другие ингибиторы ФДЭ-5:

¶Значение

Виагра стала первым массовым пероральным препаратом от импотенции и изменила подход к лечению сексуальных расстройств, превратив их из темы табу в предмет открытого медицинского обсуждения. К 2012 году в мире было продано более 2 миллиардов таблеток силденафила. Препарат стимулировал развитие индустрии «мужского здоровья» и повлиял на дальнейшие исследования физиологии эрекции.

¶Интересные факты

• Исходное название проекта Pfizer — UK-92,480.
• Первые упаковки Виагры были синего цвета — фирменный оттенок стал частью бренда.
• Виагра и её аналоги исследуются как возможное средство от горной болезни, болезни Альцгеймера и некоторых сердечно-сосудистых заболеваний.

Источники:

• «The Rise and Fall of Viagra», BusinessWeek, 1999
• Conti R. et al. «Sildenafil: an orally active dual inhibitor of cGMP-specific phosphodiesterase», Nature, 1992
• Государственный реестр лекарственных средств РФ
• FDA Press Release, April 19, 1998