Синдром Шерешевского-Тёрнера

Синдром Шерешевского-Тёрнера (также известный как синдром Тёрнера, моносомия X) — это хромосомное заболевание, обусловленное полным или частичным отсутствием одной из двух половых хромосом у лиц с женским фенотипом. В большинстве случаев кариотип представлен как 45,X0 (45,X). Заболевание характеризуется комплексом аномалий развития, включая низкорослость, дисгенезию гонад (недоразвитие яичников), соматические аномалии (крыловидные складки шеи, лимфатический отек конечностей, пороки сердца и почек) и, как правило, бесплодие. Частота встречаемости составляет примерно 1 на 2500—5000 новорожденных девочек.

История

Первое описание клинической картины заболевания, по-видимому, принадлежит русскому эндокринологу Николаю Адольфовичу Шерешевскому, который в 1925 году на заседании терапевтической секции Московского общества научных институтов доложил о наблюдении пациентки с комплексом характерных признаков: низкорослостью, отсутствием вторичных половых признаков, крыловидными складками на шее и деформацией локтевых суставов. Шерешевский предположил наследственную природу заболевания, связав его с поражением гипофиза и половых желез.

В 1938 году американский эндокринолог Генри Тёрнер (Henry Turner) опубликовал работу, в которой описал семь пациенток со сходным симптомокомплексом: низким ростом, отсутствием менструаций (аменореей), недоразвитием молочных желез и крыловидными складками шеи. Он также отметил наличие у них кубитальной деформации (вальгусной девиации локтевых суставов). В англоязычной литературе заболевание закрепилось под названием «синдром Тёрнера» (Turner syndrome).

Связь синдрома с хромосомной аномалией была установлена в 1959 году, когда Чарльз Форд (Charles Ford) и его коллеги впервые показали, что кариотип пациентки с этим синдромом содержит 45 хромосом вместо 46, причем отсутствует одна половая хромосома (кариотип 45,X). Это открытие стало одним из первых доказательств связи хромосомных аберраций с врожденными заболеваниями человека.

Этиология и патогенез

Хромосомные механизмы

Синдром Шерешевского-Тёрнера возникает в результате нерасхождения половых хромосом в мейозе (при образовании гамет) или, реже, в митозе на ранних стадиях развития зиготы. В большинстве случаев (около 80%) причиной является потеря отцовской X-хромосомы. В результате образуется зигота с кариотипом 45,X.

Однако существует несколько вариантов кариотипа при этом синдроме:

• Классическая моносомия (45,X) — наиболее распространенная форма, встречается примерно у 50—60% пациенток.
• Мозаичные формы (45,X/46,XX; 45,X/46,XY; 45,X/47,XXX и др.) — наличие двух и более клеточных линий с разным хромосомным набором. Мозаицизм может смягчать клинические проявления, особенно при наличии клеточной линии 46,XX.
• Структурные аномалии X-хромосомы — делеция (утрата части) короткого или длинного плеча, изохромосома по длинному плечу (46,X,i(Xq)), кольцевая X-хромосома (46,X,r(X)). Клиническая картина зависит от того, какой участок хромосомы утрачен. Критическим для развития синдрома считается отсутствие короткого плеча X-хромосомы (Xp), где расположены гены, отвечающие за рост (в частности, ген SHOX) и развитие яичников.

Патогенез

Основные клинические проявления связаны с недостаточностью продуктов генов, расположенных на X-хромосоме. Ген SHOX (Short stature HomeoboX-containing gene), локализованный в псевдоаутосомной области Xp, играет ключевую роль в регуляции роста костей. Его гаплонедостаточность (наличие только одной копии гена) приводит к низкорослости и характерным скелетным аномалиям (короткие конечности, деформация Мануа — укорочение IV и V пястных костей).

Дисгенезия гонад (недоразвитие яичников) обусловлена ускоренной атрезией (гибелью) ооцитов на ранних стадиях внутриутробного развития. Функционально активная яичниковая ткань отсутствует, что приводит к дефициту эстрогенов, первичной аменорее и бесплодию. При мозаичных формах или частичных делециях возможна остаточная функция яичников, включая спонтанное половое созревание и, в крайне редких случаях, фертильность.

Клиническая картина

Клинические проявления синдрома Шерешевского-Тёрнера вариабельны и зависят от кариотипа. Наиболее характерные признаки:

Фенотипические особенности

• Низкорослость (рост взрослых пациенток обычно не превышает 140—150 см без гормональной терапии). Замедление роста заметно с раннего детства.
• Крыловидные складки на шее (pterygium colli) — кожные складки, идущие от сосцевидного отростка к акромиальному отростку лопатки. Встречаются у 30—40% пациенток.
• Лимфатический отек — врожденный отек тыльной стороны кистей и стоп, обусловленный гипоплазией лимфатических сосудов. Обычно исчезает к 1—2 годам жизни.
• Вальгусная девиация локтевых суставов (cubitus valgus) — угол между плечом и предплечьем при разогнутой руке больше нормы.
• Низкая линия роста волос на шее.
• Широко расставленные соски (телекант).
• Микрогнатия (недоразвитие нижней челюсти), высокое «готическое» нёбо.
• Деформация Мануа — укорочение IV и V пястных костей.
• Множественные пигментные невусы (родинки).
• Врожденные пороки развития:
• Сердечно-сосудистой системы (коарктация аорты, двустворчатый аортальный клапан, дефект межжелудочковой перегородки).
• Мочевыделительной системы (подковообразная почка, удвоение мочеточников, аномалии расположения почек).
• Скелета (сколиоз, остеопороз).
• Органа слуха (рецидивирующие средние отиты, нейросенсорная тугоухость).

Эндокринные нарушения

• Дисгенезия гонад — яичники представлены соединительнотканными тяжами (streak gonads), лишенными фолликулов. Это приводит к первичной аменорее (отсутствию менструаций), бесплодию и отсутствию вторичных половых признаков (недоразвитие молочных желез, скудное оволосение лобка и подмышечных впадин).
• Дефицит половых гормонов (эстрогенов) — причина гипогонадизма.
• Повышенный риск развития аутоиммунных заболеваний (тиреоидит Хашимото, целиакия, сахарный диабет 1-го типа).
• Инсулинорезистентность — предрасположенность к ожирению и сахарному диабету 2-го типа.
• Остеопороз — вследствие длительного дефицита эстрогенов.

Когнитивные и психосоциальные особенности

Интеллект у большинства пациенток с синдромом Шерешевского-Тёрнера сохранен. Однако часто отмечаются специфические трудности:

• Пространственные нарушения (трудности с ориентацией на местности, чтением карт, выполнением заданий на зрительно-моторную координацию).
• Трудности с математикой (дискалькулия).
• Снижение скорости обработки информации.
• Повышенная тревожность, социальная дезадаптация, низкая самооценка.
• Хорошо развитые вербальные способности (чтение, словарный запас).

Диагностика

Диагноз синдрома Шерешевского-Тёрнера может быть заподозрен пренатально (на УЗИ) или вскоре после рождения, но часто устанавливается в детском или подростковом возрасте при обследовании по поводу низкорослости или задержки полового развития.

• Пренатальная диагностика: УЗИ-признаки (лимфатический отек, кистозная гигрома шеи, пороки сердца, гидроторакс). Окончательный диагноз ставится на основании кариотипирования клеток плода, полученных при амниоцентезе или биопсии хориона.
• Постнатальная диагностика: Основной метод — кариотипирование (анализ хромосомного набора лимфоцитов периферической крови). Для выявления мозаицизма может потребоваться анализ других тканей (кожи, буккального эпителия).
• Гормональное исследование: Повышенный уровень гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) в крови (особенно после 10—12 лет) и низкий уровень эстрадиола.
• Инструментальные методы: Эхокардиография (для выявления пороков сердца), УЗИ почек и органов малого таза, аудиометрия, рентгенография костей кисти (для оценки костного возраста).

Лечение и ведение пациентов

Лечение синдрома Шерешевского-Тёрнера комплексное, направлено на коррекцию низкорослости, индукцию полового развития, профилактику осложнений и психосоциальную поддержку.

• Терапия ростовым гормоном (соматотропин): Начинается как можно раньше (обычно с 4—6 лет) и продолжается до достижения удовлетворительного роста или закрытия зон роста. Позволяет увеличить конечный рост в среднем на 5—10 см.
• Заместительная гормональная терапия эстрогенами (ЗГТ): Начинается в возрасте 12—14 лет для индукции полового развития (развитие молочных желез, матки). Позднее добавляются прогестины для установления регулярного менструального цикла. ЗГТ продолжается до возраста естественной менопаузы (около 50 лет) для профилактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний.
• Хирургическое лечение: Коррекция пороков сердца (коарктация аорты), почек, крыловидных складок шеи (пластика), косоглазия.
• Лечение сопутствующих заболеваний: Терапия аутоиммунного тиреоидита (левотироксин), целиакии (безглютеновая диета), сахарного диабета, остеопороза.
• Психологическая поддержка: Помощь в адаптации к хроническому заболеванию, работе с низкой самооценкой, тревожностью, социальной изоляцией.
• Вспомогательные репродуктивные технологии: В редких случаях при сохранной функции яичников (при мозаицизме) возможно наступление спонтанной беременности. В большинстве случаев для материнства используется донорская яйцеклетка и экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) с вынашиванием беременности суррогатной матерью или самой пациенткой (при наличии матки).

Прогноз

Прогноз для жизни при синдроме Шерешевского-Тёрнера в целом благоприятный, особенно при отсутствии тяжелых пороков сердца и других жизнеугрожающих аномалий. Продолжительность жизни в среднем несколько ниже, чем в популяции, что связано с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (аортальная диссекция, ишемическая болезнь сердца), сахарного диабета, остеопороза и аутоиммунных заболеваний. При своевременной диагностике, адекватной гормональной терапии и регулярном наблюдении большинство пациенток ведут полноценную жизнь, могут получить образование, работать и создать семью (с использованием вспомогательных технологий).

Интересные факты

• Синдром Шерешевского-Тёрнера является одной из наиболее частых хромосомных аномалий, совместимых с жизнью. Более 99% плодов с кариотипом 45,X погибают внутриутробно (спонтанные выкидыши на ранних сроках).
• В редких случаях (менее 1%) возможно спонтанное половое созревание и даже менструации у пациенток с мозаичными формами, однако фертильность остается крайне низкой.
• У пациенток с синдромом Тёрнера часто наблюдается повышенная частота аутоиммунных заболеваний, особенно тиреоидита Хашимото, что требует регулярного скрининга.

Источники

1. Шерешевский Н.А. К вопросу о клиническом синдроме, характеризующемся низкорослостью, отсутствием вторичных половых признаков, крыловидными складками на шее и деформацией локтевых суставов. // Терапевтический архив. — 1925. — Т. 3, № 4.
2. Turner H.H. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck, and cubitus valgus. // Endocrinology. — 1938. — Vol. 23, № 5.
3. Ford C.E., Jones K.W., Polani P.E., et al. A sex-chromosome anomaly in a case of gonadal dysgenesis (Turner's syndrome). // The Lancet. — 1959. — Vol. 273, № 7075.
4. Gravholt C.H., Andersen N.H., Conway G.S., et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome. // European Journal of Endocrinology. — 2017. — Vol. 177, № 3.
5. Sybert V.P., McCauley E. Turner's syndrome. // The New England Journal of Medicine. — 2004. — Vol. 351, № 12.
6. Bondy C.A. Turner syndrome 2008. // Hormone Research. — 2009. — Vol. 71, Suppl. 1.