Синдром Ваарденбурга

Синдром Ваарденбурга — это генетически обусловленное заболевание, относящееся к группе наследственных синдромов с преимущественным поражением производных нервного гребня (нейрокристопатии). Характеризуется сочетанием врождённой нейросенсорной тугоухости, нарушений пигментации кожи, волос и радужной оболочки глаз, а также специфических аномалий в строении лица. Заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу и отличается высокой степенью клинической вариабельности.

История

Синдром впервые описан в 1951 году нидерландским офтальмологом и генетиком Петрусом Йоханнесом Ваарденбургом (Petrus Johannes Waardenburg). Он наблюдал пациентов с характерным сочетанием признаков: смещённым внутренним углом глаза (дистопия кантуса), гетерохромией радужек, седой прядью волос и глухотой. В 1971 году, после накопления клинических данных, была предложена первая классификация, разделившая синдром на два основных типа (I и II) в зависимости от наличия или отсутствия дистопии кантуса. Позднее, с развитием молекулярной генетики, были идентифицированы гены, ответственные за разные типы синдрома, и выделены дополнительные формы (типы III и IV).

Этиология и патогенез

Синдром Ваарденбурга вызывается мутациями в генах, кодирующих факторы транскрипции и сигнальные молекулы, участвующие в миграции, пролиферации и дифференцировке клеток нервного гребня. Клетки нервного гребня в эмбриогенезе дают начало меланоцитам (клеткам, производящим пигмент меланин), а также некоторым структурам внутреннего уха, лицевого скелета и периферической нервной системы.

Основные гены, ассоциированные с синдромом:

• PAX3 (типы I и III) — фактор транскрипции, регулирующий развитие клеток нервного гребня.
• MITF (тип II) — фактор транскрипции, ключевой для развития меланоцитов.
• SOX10 (типы II и IV) — фактор транскрипции, участвующий в развитии нервного гребня и глии.
• EDN3 и EDNRB (тип IV) — лиганд и рецептор эндотелинового сигнального пути, необходимого для миграции клеток нервного гребня в кишечник.

Мутации в этих генах приводят к недостаточному количеству или отсутствию меланоцитов в коже, волосах, радужке и стрие васкулярис внутреннего уха. Отсутствие меланоцитов в сосудистой полоске улитки нарушает эндокохлеарный потенциал, необходимый для работы волосковых клеток, что ведёт к нейросенсорной тугоухости.

Классификация

Выделяют четыре основных клинико-генетических типа синдрома Ваарденбурга.

Тип I (WS1)

• Ген: PAX3.
• Основные признаки: дистопия кантуса (смещение внутренних углов глаз кнаружи), широкая переносица, сросшиеся брови (синофриз), нейросенсорная тугоухость (встречается примерно у 20–30% пациентов), нарушения пигментации (седая прядь, гетерохромия радужек, депигментированные пятна на коже).
• Ключевой диагностический критерий: наличие дистопии кантуса.

Тип II (WS2)

• Гены: MITF, SOX10, реже другие.
• Основные признаки: схож с типом I, но дистопия кантуса отсутствует. Тугоухость встречается чаще (до 50% пациентов). Пигментные аномалии выражены сильнее.
• Подтипы: различаются по вовлечённому гену, но клинически часто неразличимы.

Тип III (WS3, синдром Клейна — Ваарденбурга)

• Ген: PAX3 (часто гомозиготные или доминантно-негативные мутации).
• Основные признаки: все признаки типа I, дополненные микроцефалией, врождёнными контрактурами суставов (особенно пальцев рук) и скелетными аномалиями (например, синдактилия, клинодактилия). Встречается крайне редко.

Тип IV (WS4, синдром Ваарденбурга — Шаха)

• Гены: EDN3, EDNRB, SOX10.
• Основные признаки: сочетание признаков синдрома Ваарденбурга (чаще типа II) с болезнью Гиршпрунга (врождённый аганглиоз толстой кишки). Характеризуется тяжёлыми запорами с детства. Некоторые мутации в SOX10 могут вызывать также неврологические симптомы (периферическую нейропатию, лейкодистрофию).

Клиническая картина

Клинические проявления варьируют как между разными типами, так и внутри одного типа, даже у членов одной семьи.

Нарушения пигментации

• Седая прядь волос (лейкотрихия): наиболее частый признак, может присутствовать с рождения или появиться в раннем детстве. Локализуется обычно в лобно-теменной области.
• Гетерохромия радужек: полная (один глаз карий, другой голубой) или частичная (секторальная) — участки разного цвета в одной радужке.
• Депигментированные пятна на коже (лейкодерма): могут быть на туловище, конечностях, лице.
• Раннее поседение (полиоз) — может быть единственным проявлением у некоторых носителей мутации.

Слух

• Нейросенсорная тугоухость: от лёгкой до глубокой (глухоты), чаще двусторонняя, но может быть и односторонней. Степень потери слуха может варьировать даже у сибсов. Причина — аномалия развития кортиева органа из-за отсутствия меланоцитов в сосудистой полоске.

Лицевые аномалии (для типов I и III)

• Дистопия кантуса: смещение внутренних углов глазных щелей кнаружи при нормальном расстоянии между зрачками. В результате глазные щели кажутся короткими, а переносица широкой.
• Широкая переносица (высокое переносье).
• Сросшиеся брови (синофриз).
• Выступающий, широкий кончик носа.
• Удлинённый фильтр (расстояние от носа до верхней губы).
• Иногда — расщелина губы и/или нёба (менее характерно).

Другие проявления

• При типе III: контрактуры пальцев, микроцефалия, задержка развития (редко).
• При типе IV: симптомы болезни Гиршпрунга (вздутие живота, запоры, рвота, задержка стула и газов у новорождённых).

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании клинических критериев, разработанных консорциумом по изучению синдрома Ваарденбурга. Для типа I обязательным является наличие дистопии кантуса (W-индекс > 2,07). Для других типов используются комбинации малых и больших признаков.

Основные диагностические критерии:

1. Нейросенсорная тугоухость (врождённая).
2. Гетерохромия радужек.
3. Седая прядь волос (лейкотрихия).
4. Дистопия кантуса (для WS1/WS3).
5. Поражённый родственник первой степени родства.

Дополнительные критерии: депигментированные пятна на коже, сросшиеся брови, широкая переносица, гипоплазия крыльев носа, раннее поседение (до 30 лет).

Для подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое тестирование — секвенирование панели генов (PAX3, MITF, SOX10, EDN3, EDNRB). Это позволяет уточнить тип синдрома и провести медико-генетическое консультирование семьи.

Дифференциальная диагностика проводится с другими синдромами, включающими глухоту и нарушения пигментации: синдромом Пьера Робена, синдромом Тричера-Коллинза, синдромом Альпорта, синдромом Хиршпрунга (изолированным), а также с несиндромальной наследственной тугоухостью.

Лечение и прогноз

Специфического лечения, направленного на причину заболевания, не существует. Терапия симптоматическая и направлена на коррекцию выявленных нарушений.

• Коррекция слуха: при тугоухости лёгкой и средней степени — слуховые аппараты. При глубокой двусторонней глухоте — кохлеарная имплантация. Результаты имплантации у пациентов с синдромом Ваарденбурга в целом хорошие.
• Коррекция пигментации: косметические средства (тональные кремы, краска для волос) по желанию пациента. Депигментированные участки кожи требуют защиты от солнца.
• Хирургическая коррекция: при болезни Гиршпрунга (тип IV) — резекция аганглионарного участка кишки. При контрактурах (тип III) — ортопедические вмешательства.
• Генетическое консультирование: семьям с отягощённым анамнезом рекомендуется пренатальная или преимплантационная диагностика.

Прогноз для жизни благоприятный. Интеллектуальное развитие обычно не страдает (за исключением редких случаев с неврологическими осложнениями при мутациях в SOX10). Качество жизни зависит от степени тугоухости и своевременности её коррекции, а также от наличия болезни Гиршпрунга.

Эпидемиология

Синдром Ваарденбурга встречается с частотой примерно 1 на 40 000 — 50 000 новорождённых. Он составляет около 2–3% всех случаев врождённой глухоты. Тип I и тип II встречаются примерно с одинаковой частотой, типы III и IV являются редкими. Заболевание не имеет расовой или половой предрасположенности.

Интересные факты

• Синдром Ваарденбурга является одной из причин гетерохромии радужек — состояния, при котором у человека глаза разного цвета (например, один голубой, другой карий). Этот признак часто встречается у некоторых пород кошек и собак (например, у сибирских хаски).
• Выраженная седая прядь волос с рождения или в раннем детстве — один из самых узнаваемых внешних признаков синдрома.
• В некоторых культурах люди с синдромом Ваарденбурга (например, с гетерохромией и седой прядью) считались обладающими магическими способностями.
• Мутации в гене SOX10 могут вызывать не только синдром Ваарденбурга типа IV, но и синдром PCWH (периферическая демиелинизирующая нейропатия, центральная лейкодистрофия, болезнь Гиршпрунга, синдром Ваарденбурга) — более тяжёлое сочетанное заболевание.

Источники

• Waardenburg P.J. A new syndrome combining developmental anomalies of the eyelids, eyebrows and nose root with pigmentary defects of the iris and head hair and with congenital deafness. American Journal of Human Genetics, 1951.
• Read A.P., Newton V.E. Waardenburg syndrome. Journal of Medical Genetics, 1997.
• Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) — записи по генам PAX3, MITF, SOX10, EDN3, EDNRB.
• Клинические рекомендации по диагностике и лечению наследственных нарушений слуха (Российское общество медицинских генетиков, 2020).
• Pingault V., et al. SOX10 mutations mimic the Waardenburg syndrome. Nature Genetics, 1998.