Гепатоцеллюлярная карцинома

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК, гепатоцеллюлярный рак, печёночно-клеточный рак) — это наиболее распространённая первичная злокачественная опухоль печени, происходящая из гепатоцитов (клеток печёночной паренхимы). ГЦК составляет около 75–85 % всех случаев первичного рака печени и является одной из ведущих причин смертности от онкологических заболеваний в мире. Заболевание характеризуется агрессивным течением, высокой склонностью к метастазированию и неблагоприятным прогнозом при поздней диагностике.

Эпидемиология

Гепатоцеллюлярная карцинома занимает пятое место по распространённости среди всех злокачественных новообразований у мужчин и девятое — у женщин. Ежегодно в мире регистрируется более 800 тыс. новых случаев. Наибольшая заболеваемость отмечается в странах Восточной и Юго-Восточной Азии (Китай, Япония, Корея), а также в странах Африки к югу от Сахары. В России заболеваемость ГЦК составляет около 5–6 случаев на 100 тыс. населения, что ниже среднемирового уровня, однако в последние десятилетия наблюдается тенденция к росту, связанная с увеличением распространённости вирусных гепатитов и неалкогольной жировой болезни печени.

Смертность от ГЦК остаётся высокой: 5-летняя выживаемость при ранних стадиях достигает 60–70 %, но при запущенных формах не превышает 10–15 %. Основными факторами, влияющими на прогноз, являются стадия заболевания, функциональное состояние печени и наличие сопутствующих заболеваний.

Этиология и факторы риска

Развитие гепатоцеллюлярной карциномы в большинстве случаев связано с хроническими заболеваниями печени, приводящими к циррозу. Цирроз печени любого генеза увеличивает риск ГЦК в 10–15 раз. Основные этиологические факторы включают:

Вирусные гепатиты. Хроническая инфекция вирусом гепатита B (HBV) и гепатита C (HCV) является ведущей причиной ГЦК в мире. HBV-инфекция может вызывать рак даже без стадии цирроза, за счёт прямого встраивания вирусной ДНК в геном гепатоцитов. HCV-инфекция чаще приводит к ГЦК через стадию цирроза.
Алкогольная болезнь печени. Злоупотребление алкоголем является причиной 30–40 % случаев ГЦК в развитых странах. Алкоголь вызывает стеатоз, стеатогепатит, фиброз и цирроз, на фоне которых возникает опухоль.
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). В последние годы НАЖБП и её прогрессирующая форма — неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) — становятся всё более значимыми факторами риска, особенно в странах с высокой распространённостью ожирения и сахарного диабета 2-го типа.
Афлатоксины. Продукты жизнедеятельности плесневых грибов Aspergillus flavus и Aspergillus parasiticus, загрязняющие зерно, арахис и кукурузу, являются мощными канцерогенами. В регионах с жарким и влажным климатом (Африка, Юго-Восточная Азия) афлатоксины вносят существенный вклад в заболеваемость ГЦК.
Генетические заболевания. К ним относятся гемохроматоз (наследственное перегрузка железом), дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона-Коновалова и другие, при которых развивается цирроз.
Другие факторы. Курение, ожирение, сахарный диабет, анаболические стероиды, пероральные контрацептивы, а также некоторые паразитарные инфекции (например, описторхоз) также ассоциированы с повышением риска ГЦК.

Патогенез

Патогенез гепатоцеллюлярной карциномы представляет собой многостадийный процесс, включающий хроническое воспаление, некроз, регенерацию, фиброз и генетические мутации. Ключевые механизмы:

Хроническое воспаление. При вирусных гепатитах, алкогольном поражении и НАСГ активируются иммунные клетки, выделяющие цитокины и факторы роста, которые стимулируют пролиферацию гепатоцитов и способствуют накоплению мутаций.
Окислительный стресс. Активные формы кислорода, образующиеся при воспалении и метаболизме ксенобиотиков, повреждают ДНК, белки и липиды, что ведёт к геномной нестабильности.
Генетические и эпигенетические изменения. В опухолевых клетках обнаруживаются мутации в генах-супрессорах (TP53, CTNNB1, AXIN1), онкогенах (MYC, RAS), а также изменения в сигнальных путях Wnt/β-катенин, PI3K/AKT/mTOR, RAS/RAF/MEK/ERK. Эпигенетические нарушения включают гиперметилирование промоторов генов-супрессоров и гипоацетилирование гистонов.
Ангиогенез. Опухоль стимулирует образование новых кровеносных сосудов через фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), что обеспечивает её питание и метастазирование.

Классификация

По гистологическому строению

Выделяют несколько гистологических вариантов ГЦК, различающихся по степени дифференцировки и клеточному составу:

Трабекулярный (синусоидальный) — наиболее частый, характеризуется образованием трабекул, напоминающих печёночные балки.
Псевдожелезистый (ацинарный) — формирует железистоподобные структуры.
Компактный (солидный) — плотные скопления клеток без выраженной архитектоники.
Склерозирующий — с обилием фиброзной ткани.
Светлоклеточный — клетки с обильной цитоплазмой, содержащей гликоген или липиды.
Гигантоклеточный — наличие крупных многоядерных клеток.
Саркоматоидный — с признаками веретеноклеточной дифференцировки.

По степени дифференцировки (по Edmondson-Steiner)

G1 — высокая дифференцировка, клетки напоминают нормальные гепатоциты.
G2 — умеренная дифференцировка, с умеренным полиморфизмом.
G3 — низкая дифференцировка, выраженный атипизм.
G4 — недифференцированная, с полной потерей печёночных признаков.

По стадиям (система TNM и BCLC)

Наиболее часто используется система BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer), которая учитывает размер и количество узлов, сосудистую инвазию, функциональное состояние печени (класс Child-Pugh) и общее состояние пациента (ECOG). Выделяют стадии: 0, A, B, C, D, каждая из которых определяет тактику лечения.

Клиническая картина

На ранних стадиях ГЦК часто протекает бессимптомно. По мере прогрессирования появляются:

Боль в правом подреберье — тупая, ноющая, связанная с растяжением капсулы печени.
Гепатомегалия — увеличение печени, пальпируемое при физикальном осмотре.
Асцит — скопление жидкости в брюшной полости, часто на фоне цирроза.
Желтуха — при обструкции желчных протоков или массивном поражении паренхимы.
Потеря веса, слабость, анорексия — общие симптомы интоксикации.
Лихорадка — при распаде опухоли или присоединении инфекции.
Портальная гипертензия — проявляется варикозным расширением вен пищевода, спленомегалией, асцитом.
Паранеопластические синдромы — редко: гипогликемия, гиперкальциемия, эритроцитоз, тромбоцитоз.

Диагностика

Лабораторные методы

Альфа-фетопротеин (АФП) — основной опухолевый маркёр. Уровень > 400 нг/мл высокоспецифичен, но чувствительность ограничена (около 60 %). Может быть повышен при гепатите, циррозе, беременности.
Биохимический анализ крови — оценка функции печени (АЛТ, АСТ, билирубин, альбумин, протромбиновое время).
Серологические маркёры вирусных гепатитов — HBsAg, anti-HCV, HBV-DNA, HCV-RNA.

Инструментальные методы

Ультразвуковое исследование (УЗИ) — первичный скрининг. Выявляет узловые образования, оценивает эхогенность, структуру, кровоток (допплерография).
Компьютерная томография (КТ) — с внутривенным контрастированием. Характерный признак: артериальное усиление в раннюю фазу и вымывание контраста в венозную/отсроченную фазу.
Магнитно-резонансная томография (МРТ) — с гепатоспецифическими контрастами (гадоксетовая кислота) позволяет дифференцировать ГЦК от других очаговых образований.
Ангиография — редко, для уточнения сосудистой анатомии или при эмболизации.
Биопсия печени — золотой стандарт, проводится под УЗИ- или КТ-контролем. Позволяет подтвердить диагноз гистологически.

Скрининг

Рекомендуется для групп риска (цирроз, HBV/HCV-инфекция, НАСГ) каждые 6 месяцев с помощью УЗИ и определения АФП.

Лечение

Выбор метода лечения зависит от стадии по BCLC, функционального состояния печени и общего статуса пациента.

Хирургические методы

Резекция печени — показана при единичном узле, сохранной функции печени (класс Child-Pugh A) и отсутствии портальной гипертензии. 5-летняя выживаемость после резекции достигает 50–70 %.
Трансплантация печени — оптимальный метод при ранних стадиях (один узел до 5 см или до 3 узлов до 3 см — Миланские критерии). 5-летняя выживаемость после трансплантации составляет 70–80 %.

Локорегионарные методы

Чрескожная абляция — радиочастотная (РЧА), микроволновая, криоабляция. Применяется при небольших опухолях (до 3–5 см) и невозможности резекции.
Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) — введение химиопрепарата и эмболизирующего агента через печёночную артерию. Показана при многоузловых формах без сосудистой инвазии.
Трансартериальная радиоэмболизация — с использованием микросфер с иттрием-90, применяется при нерезектабельных опухолях.

Системная терапия

Таргетная терапия — сорафениб, ленватиниб (ингибиторы тирозинкиназ) — первая линия при распространённой ГЦК.
Иммунотерапия — атезолизумаб + бевацизумаб (ингибитор VEGF) — альтернативная первая линия; также ниволумаб, пембролизумаб (ингибиторы PD-1) — при прогрессировании.
Химиотерапия — малоэффективна, используется редко (доксорубицин, цисплатин).

Паллиативная помощь

Включает контроль боли, асцита, желтухи, кровотечений, а также психологическую поддержку.

Профилактика

Основные меры профилактики направлены на устранение факторов риска:

Вакцинация против гепатита B — снижает риск ГЦК на 70–80 %.
Противовирусная терапия — при хронических HBV и HCV-инфекциях (нуклеозидные аналоги, интерфероны, прямые противовирусные препараты).
Отказ от алкоголя — снижение риска цирроза и ГЦК.
Контроль метаболических факторов — диета, физическая активность, лечение ожирения и сахарного диабета.
Скрининг — раннее выявление опухоли у пациентов из групп риска.

Прогноз

Прогноз при ГЦК определяется стадией на момент диагностики. При ранних стадиях (0–A по BCLC) 5-летняя выживаемость достигает 60–70 %. При распространённых формах (стадия C) медиана выживаемости без лечения составляет 6–12 месяцев, с системной терапией — 12–18 месяцев. Факторами неблагоприятного прогноза являются: множественные узлы, сосудистая инвазия, высокий уровень АФП, цирроз класса Child-Pugh B/C, плохое общее состояние.

Источники

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ). Рак печени. Глобальная статистика рака 2020.
Руководство по клинической онкологии. Под ред. В. И. Чиссова, С. Л. Дарьяловой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
Клинические рекомендации «Гепатоцеллюлярный рак». Ассоциация онкологов России, 2021.
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology, 2018.
Llovet J.M., Kelley R.K., Villanueva A. et al. Hepatocellular carcinoma. Nature Reviews Disease Primers, 2021.

BFOmetr — база данных и аналитика по компаниям России.

На главную BFOmetr →