Сывороточный амилоид A

Сывороточный амилоид A (SAA) — это семейство аполипопротеинов острой фазы, синтезируемых преимущественно в печени в ответ на воспалительные стимулы. Основная функция SAA — участие в метаболизме липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и модуляция иммунного ответа. При хронических воспалительных заболеваниях повышенный уровень SAA может приводить к отложению амилоидных фибрилл в тканях, вызывая вторичный (реактивный) амилоидоз (AA-амилоидоз). В норме концентрация SAA в плазме крови составляет менее 3 мг/л, но при остром воспалении может возрастать в 100–1000 раз.

История открытия

Впервые белок, названный сывороточным амилоидом A, был идентифицирован в 1970-х годах при исследовании сыворотки крови пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями. Учёные обнаружили, что этот белок является предшественником амилоидных фибрилл, откладывающихся при вторичном амилоидозе. В 1975 году группа исследователей под руководством М. Д. Бенсона выделила SAA из сыворотки больных ревматоидным артритом. В последующие десятилетия были клонированы гены, кодирующие различные изоформы SAA, и выяснены механизмы его регуляции.

Структура и изоформы

SAA представляет собой небольшой белок с молекулярной массой около 12–14 кДа. У человека известно несколько генов, кодирующих изоформы SAA:

• SAA1 и SAA2 — основные изоформы, экспрессирующиеся в печени и индуцируемые при воспалении. Они кодируются генами на хромосоме 11p15.1.
• SAA3 — псевдоген у человека, не экспрессирующийся в функциональной форме.
• SAA4 — конститутивная изоформа, экспрессирующаяся постоянно на низком уровне, не связанная с острой фазой.

Все изоформы имеют высокую степень гомологии (около 90% у SAA1 и SAA2). Белок состоит из 104–122 аминокислотных остатков и содержит N-концевой сигнальный пептид, удаляемый при секреции. В плазме SAA связывается с ЛПВП, замещая аполипопротеин A-I (апоА-I).

Функции

Участие в метаболизме липопротеинов

SAA является аполипопротеином ЛПВП. При воспалении он может составлять до 80% общего белка ЛПВП. SAA изменяет метаболизм ЛПВП, способствуя их ремоделированию и снижая их способность к обратному транспорту холестерина. Это может приводить к накоплению холестерина в макрофагах и развитию атеросклероза.

Иммуномодуляция

SAA обладает хемоаттрактантными свойствами, привлекая нейтрофилы, моноциты и лимфоциты к очагу воспаления. Он стимулирует продукцию провоспалительных цитокинов (например, интерлейкина-1β, фактора некроза опухоли-α) и активирует систему комплемента. Кроме того, SAA может индуцировать апоптоз некоторых типов клеток.

Связывание с патогенами

SAA способен связываться с грамотрицательными бактериями, грибами и вирусами, облегчая их фагоцитоз. Это делает его частью врождённого иммунитета.

Регуляция синтеза

Синтез SAA в печени регулируется провоспалительными цитокинами, в первую очередь интерлейкином-6 (IL-6), интерлейкином-1 (IL-1) и фактором некроза опухоли-α (TNF-α). При остром воспалении уровень мРНК SAA в гепатоцитах возрастает в течение нескольких часов. Концентрация SAA в крови достигает пика через 24–48 часов после начала воспаления и снижается по мере его разрешения. При хронических воспалительных заболеваниях (ревматоидный артрит, туберкулёз, воспалительные заболевания кишечника) уровень SAA может оставаться повышенным в течение длительного времени.

Клиническое значение

AA-амилоидоз

Основное патологическое значение SAA связано с развитием AA-амилоидоза (вторичного амилоидоза). При хроническом воспалении избыток SAA может неправильно сворачиваться и образовывать амилоидные фибриллы, которые откладываются в различных тканях, особенно в почках, селезёнке, печени и надпочечниках. Это приводит к прогрессирующей органной недостаточности. AA-амилоидоз является осложнением таких заболеваний, как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, болезнь Крона, туберкулёз и остеомиелит. В России и других странах с высокой распространённостью туберкулёза AA-амилоидоз остаётся актуальной проблемой.

Диагностика

Измерение уровня SAA в сыворотке крови используется в клинической практике как маркёр острой фазы воспаления, аналогично С-реактивному белку (СРБ). SAA может быть более чувствительным маркёром при некоторых заболеваниях, например, при вирусных инфекциях, где уровень СРБ может быть незначительно повышен. Кроме того, мониторинг SAA важен для оценки риска развития AA-амилоидоза у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями.

Другие заболевания

Повышенный уровень SAA ассоциирован с риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз и инфаркт миокарда. SAA участвует в патогенезе ревматоидного артрита, системной красной волчанки и других аутоиммунных заболеваний. Исследования также связывают SAA с развитием некоторых видов рака, таких как рак лёгкого и колоректальный рак, хотя точные механизмы остаются предметом изучения.

Методы определения

Концентрацию SAA в плазме или сыворотке крови определяют с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), иммунотурбидиметрии или нефелометрии. Референтные значения варьируются в зависимости от метода, но обычно составляют менее 3 мг/л. При остром воспалении уровень может превышать 1000 мг/л. В России и странах СНГ тесты на SAA доступны в крупных диагностических лабораториях, но используются реже, чем СРБ, из-за более высокой стоимости.

Терапевтические подходы

Лечение AA-амилоидоза направлено на подавление основного воспалительного заболевания, что снижает продукцию SAA. Для этого применяются нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикоиды, иммуносупрессоры (например, метотрексат, циклофосфамид) и биологические агенты (ингибиторы фактора некроза опухоли-α, антагонисты рецептора интерлейкина-6). В некоторых случаях используется колхицин, особенно при семейной средиземноморской лихорадке. В тяжёлых случаях может потребоваться трансплантация почки или диализ.

Интересные факты

• SAA является одним из наиболее консервативных белков острой фазы, обнаруженным у всех млекопитающих, а также у птиц и рыб.
• У некоторых животных, например у мышей, SAA3 экспрессируется в молочной железе и может передаваться потомству с молоком.
• В 2019 году российские учёные из Института биоорганической химии РАН разработали метод получения рекомбинантного SAA человека для фундаментальных исследований.

Источники

1. Uhlar C. M., Whitehead A. S. Serum amyloid A, the major vertebrate acute-phase reactant // European Journal of Biochemistry. — 1999. — Vol. 265, № 2. — P. 501–523.
2. Sack G. H. Serum amyloid A — a review // Molecular Medicine. — 2018. — Vol. 24, № 1. — P. 46.
3. Kisilevsky R., Manley P. N. Acute-phase serum amyloid A: perspectives on its physiological and pathological roles // Amyloid. — 2012. — Vol. 19, № 1. — P. 5–14.
4. Клинические рекомендации «Диагностика и лечение амилоидоза» (Россия, 2020).
5. Malle E., De Beer F. C. Human serum amyloid A (SAA) protein: a prominent acute-phase reactant for clinical practice // European Journal of Clinical Investigation. — 1996. — Vol. 26, № 6. — P. 427–435.