Терзипатид — инновационный пептидный препарат¶

Терзипатид (международное непатентованное наименование: terzipatide; торговые названия — Манджаро / Mounjaro, Зепбунд / Zepbound) — синтетический двойной агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкагонового рецептора, разработанный компанией «Лилли» (Eli Lilly and Company). Применяется для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения. По химической структуре представляет собой модифицированный пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков, связанных с линкером и жирнокислотным хвостом для увеличения периода полувыведения.

¶Химическая структура и механизм действия

Терзипатид является синтетическим аналогом двух эндогенных гормонов: ГПП-1 и глюкагона. Молекула построена на основе аминокислотной последовательности ГПП-1, в которую внесены модификации, обеспечивающие устойчивость к ферменту дипептидилпептидазе-4 (ДПП-4) и связывание с альбумином крови. К молекуле присоединена C18 жирнокислотная цепь, что обеспечивает связывание с сывороточным альбумином и продление действия до пяти суток, что позволяет проводить однократную подкожную инъекцию в неделю.

Агонизм рецепторов ГПП-1 обеспечивает глюкозозависимую стимуляцию секреции инсулина, подавление секреции глюкагона, замедление опорожнения желудка и центральное подавление аппетита. Агонизм глюкагонового рецептора, в свою очередь, повышает расход энергии за счёт активации липолиза и термогенеза в печени и жировой ткани. Сочетание этих механизмов отличает терзипатид от селективных агонистов ГПП-1 (семаглутида, лираглутида) и определяет более выраженное снижение массы тела и гликемии.

¶Клинические исследования

Эффективность и безопасность терзипатида подтверждены в серии клинических исследований серии SURPASS (при сахарном диабете 2 типа) и SURMOUNT (при ожирении).

¶Исследования SURPASS

В исследованиях SURPASS-1—4 терзипатид в дозах 5, 10 и 15 мг снижал гликированный гемоглобин (HbA1c) на 2,0—2,3 процентного пункта при сахарном диабете 2 типа, превосходя по этому показателю семаглутид 1 мг и инсулин гларгин. Снижение массы тела в этих исследованиях составляло от 5,5 до 12,4 кг.

¶Исследования SURMOUNT

В фазовых исследованиях SURMOUNT-1, -2 и -3 терзипатид в дозах 5, 10 и 15 мг обеспечивал снижение массы тела на 15—21 % от исходной у пациентов с ожирением или избыточной массой тела без сопутствующего сахарного диабета. В исследовании SURMOUNT-4 переход с плацебо на терзипатид после 36-недельного вводного периода приводил к дополнительному снижению веса на 20,9 %.

В исследовании SURMOUNT-5, в котором терзипатид напрямую сравнивался с семаглутидом 2,4 мг, терзипатид обеспечил снижение массы тела на 20,2 % против 13,7 % у семаглутида.

¶Показания и применение

Терзипатид одобрен управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в мае 2022 года под торговым названием Манджаро для лечения сахарного диабета 2 типа в качестве дополнения к диете и физической активности. В ноябре 2023 года FDA одобрило терзипатид под названием Зепбунд для лечения ожирения и избыточной массы тела. В Европейском союзе терзипатид разрешён к применению с 2022 года.

Препарат вводится подкожно один раз в неделю в дозах 2,5, 5, 7,5, 10, 12,5 и 15 мг. Терапия начинается с минимальной дозы 2,5 мг с последующим титрованием каждые четыре недели в зависимости от переносимости и терапевтического ответа.

В России терзипатид официально не зарегистрирован для клинического применения, однако препарат доступен через каналы параллельного импорта и аптечной сети, что вызывает дискуссии в медицинском сообществе относительно безопасности самолечения.

¶Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные явления, связанные с терзипатидом, — желудочно-кишечные расстройства: тошнота, диарея, рвота, запор, боль в животе и снижение аппетита. Как правило, эти явления носят лёгкий или умеренный характер и уменьшаются по мере титрования дозы. В клинических исследованиях доля пациентов, прекративших терапию из-за побочных эффектов, составляла около 4—7 %.

Среди серьёзных побочных эффектов отмечается риск острого панкреатита, желчнокаменной болезни, гипогликемии при сочетании с инсулином или сульфанилмочевинными препаратами. Препарат противопоказан при личной или семейной истории медуллярного рака щитовидной железы и при синдроме множественной эндокринной неоплазии 2 типа, поскольку в доклинических исследованиях на грызунах выявлен риск развития опухолей щитовидной железы.

¶Рынок и экономическое значение

После одобрения терзипатида продажи препарата стремительно росли: в 2023 году выручка от Манджаро составила около 5,16 млрд долларов США, а в 2024 году превысила 11 млрд долларов. Рост спроса на терзипатид и семаглутид привёл к дефициту препаратов этой группы в ряде стран, а также к появлению компаундированных (самодельных) версий пептида, которые регуляторные органы США предупреждали как потенциально опасные.

¶История разработки

Разработка терзипатида велась компанией «Лилли» с начала 2010-х годов на основе исследований двойных агонистов рецепторов ГПП-1 и глюкагона. Ключевым этапом стало создание модифицированного пептида с жирнокислотным хвостом, сочетающего длительное действие с двойным фармакологическим профилем. В 2022 году препарат получил первое одобрение FDA, а в 2023—2024 годах — расширение показаний и выход на рынки ряда стран.

Источники:

• U.S. Food and Drug Administration. Mounjaro (tirzepatide) Prescribing Information.
• Eli Lilly and Company. SURPASS and SURMOUNT clinical trial program publications.
• Frías JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-2). The New England Journal of Medicine, 2021.
• Jastreboff AM et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1). The New England Journal of Medicine, 2022.
• Aronne LJ et al. Continued Treatment With Tirzepatide for Maintenance of Weight Reduction in Adults With Obesity (SURMOUNT-4). JAMA, 2023.