Тирозиназа-родственный белок-1¶

Тирозиназа-родственный белок-1 (TYRP1, TRP-1, gp75) — это фермент из семейства тирозиназ, участвующий в биосинтезе меланина. У человека кодируется геном TYRP1, расположенным на хромосоме 9p23. Белок играет ключевую роль в регуляции окраски кожи, волос и глаз, а также в защите клеток от окислительного стресса. Мутации в гене TYRP1 приводят к нарушениям пигментации, включая альбинизм и витилиго.

¶История открытия

Тирозиназа-родственный белок-1 был впервые идентифицирован в 1980-х годах в ходе исследований пигментных клеток меланоцитов. В 1988 году группа учёных под руководством В. Хиршхорна (США) выделила белок из меланомы мыши и назвала его gp75 из-за молекулярной массы 75 кДа. Позднее, в 1991 году, ген TYRP1 человека был клонирован и секвенирован независимо несколькими лабораториями. Сравнение последовательностей показало гомологию с тирозиназой (TYR), что позволило отнести белок к семейству тирозиназ. В 1993 году было установлено, что мутации в TYRP1 вызывают одну из форм глазокожного альбинизма (OCA3), также известную как рыжий альбинизм.

¶Структура и локализация

¶Ген и белок

Ген TYRP1 человека состоит из 7 экзонов и кодирует белок длиной 537 аминокислот. Молекулярная масса зрелого белка составляет около 75 кДа. TYRP1 содержит:

• Трансмембранный домен (C-конец), закрепляющий белок в мембране меланосом.
• Внутриклеточный каталитический домен с двумя консервативными мотивами: медный центр (CuA и CuB), связывающий ионы меди, необходимые для ферментативной активности.
• Сигнальный пептид, направляющий белок в эндоплазматический ретикулум.

¶Клеточная локализация

TYRP1 экспрессируется преимущественно в меланоцитах — клетках, синтезирующих меланин. Белок локализуется в меланосомах (органеллах, где происходит синтез пигмента), особенно в стадиях II–IV созревания. В меньших количествах TYRP1 обнаружен в пигментном эпителии сетчатки глаза и некоторых других тканях.

¶Функции

¶Участие в биосинтезе меланина

Основная функция TYRP1 — катализ окисления 5,6-дигидроксииндол-2-карбоновой кислоты (DHICA) до индол-5,6-хинон-2-карбоновой кислоты. Этот этап происходит в пути синтеза эумеланина (чёрно-коричневого пигмента). TYRP1 стабилизирует тирозиназу и регулирует активность других ферментов меланогенеза, таких как TYRP2 (DOPA-хром таутомераза). В отличие от тирозиназы, TYRP1 не гидроксилирует тирозин, но его активность критична для формирования зрелого эумеланина.

¶Антиоксидантная защита

TYRP1 обладает способностью нейтрализовать активные формы кислорода (АФК), образующиеся в процессе окисления фенольных соединений. Это свойство защищает меланоциты от окислительного стресса, который может вызывать апоптоз или мутации. Исследования показывают, что снижение экспрессии TYRP1 повышает чувствительность клеток к перекиси водорода.

¶Регуляция пигментации

TYRP1 влияет на цвет кожи и волос. У людей с нормальной функцией TYRP1 эумеланин синтезируется эффективно, что обеспечивает тёмную пигментацию. При снижении активности белка (например, из-за мутаций) преобладает феомеланин (жёлто-красный пигмент), что приводит к рыжему цвету волос и светлой коже. У мышей мутации в гене Tyrp1 вызывают коричневую окраску шерсти (brown locus).

¶Клиническое значение

¶Глазокожный альбинизм типа 3 (OCA3)

Мутации в гене TYRP1 являются причиной глазокожного альбинизма типа 3 (OCA3) — редкого аутосомно-рецессивного заболевания. У пациентов с OCA3 наблюдается:

• Светлая кожа, часто с красноватым оттенком.
• Рыжие или светло-каштановые волосы.
• Снижение остроты зрения, нистагм, фотофобия.
• Отсутствие или слабая пигментация радужки.

OCA3 чаще встречается у людей африканского происхождения, где частота мутаций TYRP1 может достигать 1–2% в некоторых популяциях (например, в Нигерии). В России заболевание регистрируется редко, но описаны единичные случаи.

¶Витилиго

Снижение экспрессии TYRP1 в меланоцитах связано с витилиго — заболеванием, при котором происходит депигментация участков кожи. Аутоантитела к TYRP1 обнаруживаются у части пациентов с витилиго, что указывает на аутоиммунный механизм поражения меланоцитов. Исследования показывают, что уровень TYRP1 в коже больных витилиго снижен на 50–80% по сравнению с нормой.

¶Меланома

TYRP1 является одним из антигенов, ассоциированных с меланомой (MART-1). Белок экспрессируется в 80–90% клеток меланомы, что делает его мишенью для иммунотерапии. Разрабатываются вакцины на основе пептидов TYRP1, стимулирующие Т-клеточный ответ против опухоли. Однако клинические испытания пока не показали значительного эффекта из-за иммуносупрессии в микроокружении меланомы.

¶Другие заболевания

Полиморфизмы в гене TYRP1 ассоциированы с риском развития рака кожи (базальноклеточной карциномы) и чувствительностью к ультрафиолетовому излучению. У животных мутации TYRP1 вызывают нарушения пигментации, например, у собак породы доберман (коричневый окрас) и у лошадей (паломино).

¶Исследования и перспективы

¶Генная терапия

В экспериментах на мышах с мутациями Tyrp1 введение нормальной копии гена с помощью вирусных векторов восстанавливало пигментацию кожи и волос. Это открывает перспективы лечения OCA3 и других форм альбинизма. Однако для человека такие методы пока не одобрены.

¶Регуляция экспрессии

Экспрессия TYRP1 контролируется транскрипционным фактором MITF (microphthalmia-associated transcription factor). Активация MITF стимулирует синтез TYRP1, а ингибиторы (например, α-меланоцит-стимулирующий гормон) — подавляют. Изучение этого механизма может привести к разработке препаратов для коррекции пигментации при витилиго или гиперпигментации.

¶Эволюция

TYRP1 обнаружен у всех позвоночных, от рыб до млекопитающих. У человека и шимпанзе последовательность белка идентична на 98%, что указывает на консервативность функции. У птиц TYRP1 участвует в формировании окраски перьев, а у амфибий — в пигментации кожи.

¶Интересные факты

• TYRP1 иногда называют «коричневым белком» из-за его роли в окраске шерсти мышей (brown locus).
• В 2018 году российские учёные из Института цитологии РАН (Санкт-Петербург) показали, что TYRP1 может ингибировать рост меланомы в условиях гипоксии.
• У людей с мутациями TYRP1 часто наблюдается повышенная чувствительность к ультрафиолету, что требует использования солнцезащитных средств.

¶Источники

• Hearing V.J., Tsukamoto K. (1991). "Enzymatic control of pigmentation in mammals". FASEB Journal.
• Sturm R.A., Teasdale R.D., Box N.F. (2001). "Human pigmentation genes: identification, structure and consequences of polymorphic variation". Gene.
• Oetting W.S., King R.A. (1999). "Molecular basis of albinism: mutations and polymorphisms of pigmentation genes associated with albinism". Human Mutation.
• Giebel L.B., Spritz R.A. (1991). "Mutation of the KIT (mast/stem cell growth factor receptor) proto-oncogene in human piebaldism". Proceedings of the National Academy of Sciences.
• Российские исследования: "Роль TYRP1 в меланогенезе и патологии пигментации" (2019), Журнал эволюционной биохимии и физиологии.