Тирзепатид как лекарственный препарат¶

Тирзепатид — синтетический пептидный агонист рецепторов двух инкретиновых гормонов: глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Применяется в медицине для лечения сахарного диабета 2-го типа и для снижения массы тела при ожирении. Относится к классу так называемых двойных инкретиновых агонистов, отличаясь от более ранних препаратов (агонистов только ГПП-1) одновременным воздействием на два типа рецепторов.

¶История создания

Тирзепатид разработан американской фармацевтической компанией Eli Lilly. Молекула была получена в результате целенаправленного поиска соединений, способных связываться одновременно с рецепторами ГИП и ГПП-1. В доклинических исследованиях на животных было показано, что двойное воздействие даёт более выраженное снижение массы тела и улучшение гликемического контроля, чем активация только ГПП-1.

Клиническая программа включала серию исследований фазы III под общим названием SURPASS (для пациентов с диабетом 2-го типа) и SURMOUNT (для пациентов с ожирением или избыточной массой тела). В 2022 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат под торговым названием Mounjaro для лечения диабета 2-го типа; в 2023 году он был одобрен для снижения массы тела под названием Zepbound. В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием «Мунджаро».

¶Механизм действия

Тирзепатид представляет собой модифицированный пептид, состоящий из 39 аминокислотных остатков, с присоединённой жирнокислотной цепью, которая обеспечивает длительное время действия (около недели). Молекула связывается с рецепторами ГИП и ГПП-1, имитируя действие естественных инкретиновых гормонов, вырабатываемых клетками кишечника в ответ на приём пищи.

Основные эффекты:

стимуляция секреции инсулина поджелудочной железой при повышении уровня глюкозы (глюкозозависимый механизм, что снижает риск гипогликемии);
подавление секреции глюкагона;
замедление опорожнения желудка, что продлевает чувство насыщения;
снижение аппетита через воздействие на центры регуляции пищевого поведения в гипоталамусе;
улучшение чувствительности к инсулину в периферических тканях.

Считается, что одновременная активация ГИП- и ГПП-1-рецепторов даёт аддитивный или синергический эффект в отношении снижения массы тела и гликемии.

¶Применение и эффективность

Препарат вводится подкожно один раз в неделю. Дозировка подбирается постепенно, начиная с минимальной, чтобы уменьшить побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта.

В клинических исследованиях программы SURPASS у пациентов с диабетом 2-го типа тирзепатид обеспечивал снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) до 2–2,5 процентного пункта, что сопоставимо или превосходит показатели других инкретиновых препаратов. В исследованиях SURMOUNT у пациентов с ожирением без диабета среднее снижение массы тела достигало 20 % и более от исходной при применении максимальных доз, что является одним из наиболее высоких показателей среди лекарственных средств этого класса.

¶Побочные эффекты и ограничения

Наиболее частые нежелательные реакции — тошнота, диарея, рвота, запор, снижение аппетита, которые обычно ослабевают по мере продолжения терапии. Реже отмечаются реакции в месте инъекции, повышение частоты сердечных сокращений, образование камней в желчном пузыре.

Как и другие препараты этого класса, тирзепатид имеет противопоказания при наличии в анамнезе медуллярного рака щитовидной железы и синдрома множественной эндокринной неоплазии 2-го типа (в доклинических исследованиях на грызунах наблюдались опухоли щитовидной железы). Препарат не изучался у беременных; применение при беременности не рекомендуется.

¶Место среди инкретиновых препаратов

Тирзепатид входит в группу инкретиномиметиков наряду с агонистами ГПП-1 (семаглутид, лираглутид, дулаглутид) и двойным агонистом ГИП/ГПП-1. К этому же направлению относятся тройные агонисты, воздействующие дополнительно на рецепторы глюкагона, находящиеся на стадии разработки и клинических испытаний. Развитие этого класса отражает общую тенденцию к созданию многокомпонентных молекул, воздействующих сразу на несколько звеньев регуляции обмена веществ.

¶Значение и дискуссии

Появление тирзепатида и родственных препаратов существенно изменило подходы к медикаментозному лечению ожирения, которое ранее рассматривалось преимущественно как состояние, корректируемое изменением образа жизни. Высокая эффективность инкретиновых препаратов вызвала рост спроса, что в ряде стран привело к дефициту и вопросам доступности. Обсуждаются также стоимость терапии, необходимость длительного (возможно, пожизненного) применения для сохранения эффекта и последствия резкой отмены препарата, при которой масса тела часто возвращается к исходной. Часть специалистов указывает на необходимость сочетания фармакотерапии с изменением питания и физической активностью.

Источники: публикации Eli Lilly о клинических программах SURPASS и SURMOUNT; материалы FDA по одобрению тирзепатида; обзоры в рецензируемых медицинских журналах (New England Journal of Medicine, The Lancet); инструкция по медицинскому применению препарата Мунджаро.