Циклин — белок клеточного цикла¶

Циклины — семейство регуляторных белков, которые контролируют прохождение клетки через фазы клеточного цикла. Их концентрация в клетке периодически меняется: она возрастает в определённый момент цикла и быстро падает после выполнения своей функции, что и дало название всему семейству. Циклины не обладают собственной ферментативной активностью; они работают как активаторы и «направляющие» для циклинзависимых киназ (CDK) — ферментов, которые фосфорилируют белки-мишени и тем самым запускают ключевые события деления клетки.

¶История открытия

Циклины были открыты в 1982 году в эмбрионах морских ежей; их обнаружил Тим Хант, изучавший белки, синтез которых резко менялся в ходе делений дробления. Название отразило цикличность их появления и исчезновения. В 1983 году Пол Нёрс выделил ген cdc2 у дрожжей — ключевую киназу клеточного цикла, а в начале 1980-х Ли Хартвелл исследовал гены, контролирующие переходы между фазами цикла у дрожжей Saccharomyces cerevisiae. За эти работы Хант, Нёрс и Хартвелл получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2001 году. Позднее у млекопитающих и человека были описаны десятки циклинов, объединённых в несколько классов.

¶Молекулярная основа работы

Циклин образует комплекс с соответствующей CDK, и только в связанном состоянии киназа становится активной. Активация требует также фосфорилирования определённых остатков в самой киназе. Комплекс «циклин — CDK» фосфорилирует белки-мишени: белки репликации ДНК, компоненты ядерной оболочки, факторы транскрипции, белки веретена деления. После выполнения задачи циклин разрушается убиквитин-протеасомной системой, что делает процесс необратимым и обеспечивает однонаправленность цикла.

¶Основные классы циклинов

У человека и других млекопитающих выделяют несколько функциональных групп:

Существуют также растительные (например, циклины типа D и B у Arabidopsis), дрожжевые (Cln1–3, Clb1–6) и вирусные циклины, которые используют вирусы для управления клеточным циклом хозяина.

¶Регуляция и контрольные точки

Клеточный цикл имеет контрольные точки, где проверяется правильность завершения предыдущего этапа. Комплексы циклинов с CDK служат главными исполнителями этих проверок. Активность комплексов регулируется несколькими способами: синтезом и разрушением самого циклина, ингибиторами CDK (например, белками семейства p21, p27, p16), фосфорилированием и дефосфорилированием. Нарушение этих механизмов ведёт к бесконтрольному делению.

¶Циклины и онкологические заболевания

Гиперэкспрессия циклина D1, амплификация гена CCND1, утрата ингибитора p16 — одни из самых частых молекулярных событий при опухолях человека, включая рак молочной железы, лимфомы и плоскоклеточные карциномы. Это сделало циклинзависимые киназы (CDK4 и CDK6) мишенями для противоопухолевых препаратов. Ингибиторы CDK4/6 — палбоциклиб, рибоциклиб, абемациклиб — применяются в терапии гормонозависимого рака молочной железы и включены в клинические рекомендации в России и других странах.

¶Методы изучения

Циклины исследуют методами иммуноблоттинга, иммуногистохимии, проточной цитометрии, а также с помощью синхронизации клеточных культур. В диагностике опухолей определение экспрессии циклина D1 и других маркеров используется для уточнения типа новообразования и прогноза.

¶Значение

Изучение циклинов сформировало современное представление о клеточном цикле как о системе молекулярных переключателей, а не просто о последовательности морфологических событий. Эти белки лежат в основе понимания роста, развития, регенерации тканей и злокачественного перерождения клеток, а также активно изучаются в биотехнологии и фармакологии.

Источники: Нобелевские лекции Л. Хартвелла, П. Нёрса, Т. Ханта (2001); учебники по молекулярной биологии клетки (Альбертс и др.); обзоры по циклинзависимым киназам в онкологии; материалы научных журналов Cell, Nature, «Молекулярная биология».