Зидовудин как противовирусный препарат¶
Зидовудин (азидотимидин, AZT, ZDV) — синтетический аналог нуклеозида тимидина, применяемый как противовирусное средство. Относится к классу нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) и используется главным образом для лечения ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Препарат стал первым лекарством, одобренным для терапии ВИЧ-инфекции, и сыграл ключевую роль в становлении антиретровирусного лечения как направления медицины.
¶История
Зидовудин был синтезирован в 1964 году американским химиком Джеромом Хорвицем в лаборатории Мичиганского института рака. Изначально соединение изучалось как потенциальное противоопухолевое средство, однако не показало достаточной эффективности при онкологических заболеваниях и не получило применения.
Интерес к веществу вернулся в середине 1980-х годов, когда разразилась эпидемия ВИЧ/СПИДа. В 1985 году исследователи Национального института рака США под руководством Сэмюэла Бродера обнаружили, что азидотимидин подавляет размножение вируса иммунодефицита человека в лабораторных культурах клеток. В 1986 году начались клинические испытания, а уже в марте 1987 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило препарат под торговым названием «Ретровир» — рекордно быстро для того времени. Это стало первым в истории одобренным лекарством против ВИЧ.
В СССР и России препарат применялся с конца 1980-х — начала 1990-х годов; в дальнейшем он вошёл в отечественные клинические протоколы и перечни жизненно необходимых лекарственных препаратов.
¶Механизм действия
Зидовудин представляет собой аналог естественного нуклеозида тимидина, в котором гидроксильная группа заменена на азидную. Попадая в клетку, препарат последовательно фосфорилируется клеточными ферментами и превращается в активную трифосфатную форму.
Активная форма конкурентно встраивается в синтезируемую вирусную ДНК вместо природного нуклеотида. Поскольку у зидовудина отсутствует необходимая для дальнейшего присоединения 3'-гидроксильная группа, цепь ДНК обрывается — происходит так называемая терминация элонгации. В результате блокируется обратная транскриптаза — фермент, с помощью которого ВИЧ переписывает свою РНК в ДНК и встраивается в геном клетки-хозяина. Без этого этапа вирус не может размножаться.
Поскольку препарат действует на фермент самого вируса, а не на клеточные структуры, его избирательная токсичность в отношении ВИЧ выше, чем у многих ранних противоопухолевых средств.
¶Применение
Основное показание — лечение ВИЧ-инфекции у взрослых и детей. В современной практике зидовудин применяется не как монотерапия, а в составе комбинированных схем высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), обычно вместе с другими антиретровирусными препаратами разных классов.
Дополнительное показание — профилактика передачи ВИЧ от матери к ребёнку во время беременности, родов и в послеродовом периоде. В ряде стран препарат использовался также при профилактике заражения медицинского персонала после контакта с инфицированным материалом.
Выпускается в формах капсул, таблеток и раствора для внутривенного введения. Дозировка подбирается индивидуально с учётом массы тела, функции почек и состояния пациента.
¶Побочные эффекты и ограничения
Для зидовудина характерен ряд серьёзных нежелательных реакций:
- Гематологическая токсичность — анемия, нейтропения, тромбоцитопения, связанные с угнетением костного мозга; требуют регулярного контроля анализа крови.
- Миопатия — поражение скелетных мышц при длительном приёме.
- Липодистрофия — перераспределение подкожного жира.
- Токсическое поражение печени, особенно при сопутствующих гепатитах.
- Общая слабость, головная боль, тошнота, нарушения сна.
Из-за побочных эффектов и появления более безопасных и удобных препаратов (например, тенофовира, абакавира, ламивудина) зидовудин в развитых странах перешёл в разряд резервных средств. Тем не менее он остаётся востребованным в странах с ограниченными ресурсами, а также в схемах профилактики вертикальной передачи ВИЧ.
¶Значение
Зидовудин занимает особое место в истории медицины. Он стал доказательством того, что ВИЧ-инфекцию можно подавлять лекарственными средствами, и положил начало разработке целого класса антиретровирусных препаратов. Именно с него началось формирование комбинированной терапии, которая к концу 1990-х годов превратила ВИЧ-инфекцию из смертельного заболевания в контролируемое хроническое состояние.
Препарат включён в перечень основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. В России зидовудин входит в клинические рекомендации по лечению ВИЧ-инфекции и в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
¶Интересные факты
- Первоначально зидовудин разрабатывался как противораковое средство и лишь спустя два десятилетия нашёл применение в вирусологии.
- Одобрение препарата в 1987 году заняло менее двух лет с момента начала исследований — необычно короткий срок для регуляторного процесса.
- Стоимость годового курса при первом выходе на рынок превышала 8 тысяч долларов, что вызвало общественную дискуссию о доступности лекарств.
Источники: материалы Всемирной организации здравоохранения; клинические рекомендации по антиретровирусной терапии; публикации Национального института рака США; историко-медицинские обзоры по разработке нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.