Ахондроплазия — генетическое заболевание роста костей¶
Ахондроплазия — наиболее распространённая форма врождённого карликового типа (хондродистрофии), обусловленная мутацией гена FGFR3, приводящей к нарушению энхондрального окостенения и характерному нарушению пропорций скелета. По данным медицинской литературы, заболевание встречается с частотой примерно 1 случай на 15 000—25 000 новорождённых; примерно 70—80 % случаев возникают спонтанно, без наследственной предрасположенности.
¶Классификация
Ахондроплазия относится к группе факоматозов скелетной дисплазии (остеохондродисплазий) и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Различают:
- Спорадическую форму — возникает в результате новых мутаций в гене FGFR3 (локус 4p16.3).
- Наследственную форму — передаётся от одного из родителей, несущего мутантный ген.
При аутосомно-доминантном наследовании вероятность рождения ребёнка с ахондроплазией у двух родителей без заболевания составляет около 1/20 000, тогда как у пары, где один из родителей болен, риск составляет 50 %. Существует также летальная форма — гомозиготная ахондроплазия, при которой ребёнок погибает в неонатальном периоде.
¶Этиология и патогенез
Заболевание вызывается мутацией в гене фактора роста фибробластов 3 (FGFR3), расположенного на коротком плече 4-й хромосомы. В подавляющем большинстве случаев (около 98 %) выявлена одна и та же точечная мутация — c.1138G>A (p.Gly380Arg), приводящая к замене глицина на аргинин в 380-м положении белковой молекулы.
Нормальный белок FGFR3 подавляет рост хрящевой ткани. Мутантная форма рецептора становится конститутивно активной — она постоянно посылает сигнал торможения роста, даже без связывания с лигандом. В результате хондроциты зоны роста костей не делятся и не созревают в нормальном режиме, что приводит к:
- укорочению длинных трубчатых костей конечностей (мезомелия);
- нарушению формирования основания черепа (акрокрания);
- замедлению роста эпифизарных хрящей.
¶Клиническая картина
¶Пропорции тела
Для ахондроплазии характерна диспропорциональная карликовость: туловище относительно сохранено по длине, тогда как конечности значительно укорочены, преимущественно в проксимальных сегментах (бёдра и плечи). Средний рост взрослых мужчин с ахондроплазией составляет около 120—131 см, женщин — 118—125 см.
¶Череп и лицо
Наблюдается макрокефалия с выраженным лбом (фронтальная башня), западением переносицы и развитием вторичного лордоза шейного отдела позвоночника. Верхняя челюсть часто недоразвита (гипоплазия средней трети лица), что создаёт предпосылки для нарушений прикуса.
¶Опорно-двигательный аппарат
- Лордоз поясничного отдела позвоночника и кифоз грудного отдела.
- Сужение позвоночного канала в поясничном отделе (спинальный стеноз) — одно из наиболее серьёзных осложнений.
- Рахитоподобные искривления нижних конечностей (варусная деформация голеней).
- Ограничение подвижности в локтевых суставах (супинация предплечья).
¶Неврологические осложнения
Сужение большого затылочного отверстия может приводить к компрессии ствола мозга. Спинальный стеноз проявляется болями в спине, слабостью в ногах, нарушениями ходьбы; у части пациентов требуется хирургическая декомпрессия.
¶Диагностика
Диагноз устанавливается на основании:
- Клинических признаков — характерных пропорций, макрокефалии, лордоза.
- Рентгенологических данных — укорочение длинных костей, расширение метафизов, виллообразная деформация дистальных отделов бедренной кости, «трident hand» (виллообразная форма дистальных фаланг).
- Молекулярно-генетического анализа — выявление мутации в гене FGCR3 (золотой стандарт подтверждения).
Пренатальная диагностика возможна с помощью УЗИ (выявление укороченных конечностей, макрокрании) и генетического тестирования по ворсинкам хориона или амниотической жидкости.
¶Лечение
¶Консервативная терапия
Специфического лечения, устраняющего причину заболевания, не существует. Основные направления:
- Наблюдение у невролога и ортопеда (контроль спинального стеноза, краниоцервикальной компрессии).
- Физиотерапия и ЛФК для поддержания мышечного тонуса и подвижности суставов.
- Ортопедическая коррекция — ортезы, обувь со стельками.
¶Хирургическое лечение
- Декомпрессионные операции при стенозе позвоночного канала и сужении большого затылочного отверстия.
- Эпифизеодез — приостановка роста одной из конечностей для выравнивания пропорций.
- Интрамедуллярный остеосинтез (метод Илизарова) — удлинение конечностей с помощью аппарата наружной фиксации. В России методика получила широкое развитие в клинике Г.А. Илизарова.
¶Фармакотерапия
С 2021 года в США одобрен препарат восоритмаб (Vosoritide, маркетинговое название Voxzogo) — аналог натрий-уретического пептида, снижающий активность сигнального пути FGFR3. Клинические исследования показали увеличение скорости роста у детей с ахондроплазией. В Российской Федерации препарат официально не зарегистрирован.
¶Прогноз
Продолжительность жизни при ахондроплазии сопоставима с общей популяцией при отсутствии тяжёлых неврологических осложнений. Основные причины преждевременной смертности — компрессия ствола мозга и осложнения спинального стеноза.
¶Ахондроплазия в России
В России пациенты с ахондроплазией и другими редкими костными дисплазиями объединены в сообщество ОРДИ (Объединение редких заболеваний) и в ассоциацию «Нет — ахондроплазии!». Лечение удлинением конечностей проводится в ряде ортопедических центров, в том числе в Екатеринбурге (НИИ травматологии и ортопедии им. Г.А. Илизарова), Санкт-Петербурге и Москве. Федеральная программа редких заболеваний предусматривает льготное обеспечение пациентов лекарствами и техническими средствами реабилитации.
¶Интересные факты
- Среди исторических личностей с ахондроплазией исследователи называют русского юродивого Василия Блаженного и, предположительно, придворных карликов европейских монархий XVI—XVII веков.
- Термин «ахондроплазия» происходит от др.-греч. ἀ- (отрицание) + χόνδρος (хрящ) + πλάσις (образование) — буквально «отсутствие образования хряща».
- В 2019 году в Китае учёные заявили об использовании генного редактирования CRISPR для коррекции мутации FGFR3 в эмбриональных клетках; эксперимент вызвал широкую научную дискуссию о допустимости подобных вмешательств.
¶Источники
- Орлов Н.В., Бурцева Е.И. «Редкие болезни: национальное руководство».
- Руководство по детской ортопедии под ред. Г.П. Котельникова.
- Marini J.C. et al. «Osteogenesis imperfecta and other diseases of the skeleton» (Nature Reviews Disease Primers).
- Официальная информация FDA о препарате Vosoritide (2021).
- Материалы Общества редких заболеваний (ОРДИ, raredis.org).