Активная иммунотерапия в онкологии¶
Активная иммунотерапия (АИТ) — метод лечения онкологических заболеваний, основанный на стимуляции собственной иммунной системы пациента для распознавания и разрушения опухолевых клеток. Термин является аббревиатурой от «активная иммунотерапия» и в русскоязычной медицинской практике используется как обозначение подхода, при котором иммунный ответ против опухоли вызывается и поддерживается извне — в отличие от пассивной иммунотерапии, при которой пациенту вводят готовые иммунные компоненты (моноклональные антитела, лимфоциты донора).
¶Принцип действия
Опухолевые клетки в норме распознаются иммунной системой как чужеродные благодаря наличию на их поверхности мутантных белков (неоантигенов). Однако злокачественные новообразования вырабатывают механизмы иммунного уклонения: снижение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC), секреция иммуносупрессивных цитокинов (TGF-β, IL-10), активация контрольных точек (checkpoint) PD-1/PD-L1 и CTLA-4. Активная иммунотерапия направлена на преодоление этих барьеров и «перезапуск» противоопухолевого иммунного ответа.
¶Основные виды
¶Иммунокерапия цитокинами
Наиболее ранний вариант активной АИТ. Применяются препараты интерлейкина-2 (альдеслейкин), интерферона-альфа и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Интерлейкин-2 стимулирует пролиферацию и активацию Т-лимфоцитов и натуральных киллеров (NK-клеток). Интерферон-альфа используется в терапии меланомы, почечно-клеточного рака, волосатоклеточного лейкоза. Метод ограничен тяжёлыми побочными эффектами — синдромом утечки капилляров, гипотензией, аутоиммунными реакциями.
¶Вакцинная терапия
Включает вакцины на основе дендритных клеток, пептидные, нуклеиновокислотные и генно-инженерные вакцины. Дендритноклеточная вакцина «Совелла» (разработана в России, ООО «Биокад») получила регистрацию в РФ в 2015 году для лечения рака предстательной железы. Клетки-предшественники пациента извлекаются из крови, зрят in vitro с опухолевыми антигенами и вводятся обратно, формируя специфический Т-клеточный ответ. Пептидные вакцины представляют собой синтетические фрагменты неоантигенов, связанные с адъювантом.
¶Ингибиторы иммунных контрольных точек
Наиболее активно развивающееся направление. Моноклональные антитела блокируют PD-1, PD-L1 или CTLA-4, снимая тормозящий сигнал с Т-клеток. Ключевые представители — ниволумаб, пембролизумаб (анти-PD-1), атезолизумаб (анти-PD-L1), ипилимумаб (анти-CTLA-4). Показана эффективность при меланоме, немелкоклеточном раке лёгкого, раке почки, головы и шеи, лимфоме Ходжкина и ряде других опухолей. В России ниволумаб и пембролизумаб включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и доступны по программам ОМС при ряде нозологий.
¶Клеточная терапия
К активной АИТ относят лекарственные препараты на основе генно-модифицированных Т-лимфоцитов пациента. Т-клетки выделяют из крови, генетически модифицируют химерным антигенным рецептором (CAR) или вводят TCR с заданной специфичностью, культивируют и вводят обратно. В России зарегистрирован CAR-T препарат «Картекс» (ООО «Биокад»), разработанный для терапии В-клеточных лимфом и острого лимфобластного лейкоза. Зарубежные аналоги — тисагенлеклауцел, аксикабтаген цилолауцел.
¶Онколитические вирусы
Реплицируются в опухолевых клетках, вызывая их лизис и высвобождение антигенов, что провоцирует дополнительный иммунный ответ. В России зарегистрирован препарат «Ригвир» (энтеровирус ECHO-7), применявшийся при меланоме; его клиническая эффективность оставалась предметом научных дискуссий. В 2015 году в США одобрен талимабоген лаерепаревек (Т-VEC) — модифицированный вирус простого герпеса для лечения меланомы.
¶Показания и ограничения
Активная иммунотерапия наиболее эффективна при опухолях с высоким мутационным бременем (меланома, немелкоклеточный рак лёгкого у курильщиков, рак мочевого пузыря). Менее отзывчивы опухоли с низкой иммуногенностью — например, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы. К ограничениям относятся аутоиммунные заболевания (высокий риск обострений), необходимость оценки статуса PD-L1 и микроспутнической нестабильности (MSI) перед назначением ингибиторов checkpoint.
¶Побочные эффекты
Иммуноопосредованные нежелательные реакции (irAE) затрагивают кожу (сыпь, зуд), желудочно-кишечный тракт (колит, гепатит), эндокринные железы (гипофизит, тиреоидит, первичная надпочечниковая недостаточность), лёгкие (пневмонит) и нервную систему. Тяжёлые реакции (3–4 степени) требуют отмены терапии и назначения системных глюкокортикостероидов.
¶Перспективы
Комбинации ингибиторов checkpoint с химиотерапией, лучевой терапией и друг с другом расширяют спектр ответов. Разрабатываются персонализированные неоантигенные вакцины на основе мРНК, адаптивная Т-клеточная терапия с трансфером клонов, нацеленных на тумор-ассоциированные антигены. В России активно ведутся клинические исследования ингибиторов PD-1/PD-L1 отечественного производства (семипалимаб, торипалимаб).
Источники:
- Клинические рекомендации Минздрава России по иммунотерапии злокачественных новообразований
- Познанский В.А., Тюрин И.О. «Иммунотерапия злокачественных новообразований»
- Национальные клинические рекомендации по лечению меланомы (РРО, 2020)
- Материалы Американского онкологического общества (ACS) по иммунотерапии
- Регистрационные досье Росздравнадзора на препараты ниволумаб, пембролизумаб, «Картекс»