Пембролизумаб

Пембролизумаб — это лекарственное средство, моноклональное антитело, относящееся к классу ингибиторов иммунных контрольных точек (immune checkpoint inhibitors). Применяется в онкологии для лечения различных злокачественных новообразований. Пембролизумаб представляет собой гуманизированное антитело, которое блокирует рецептор программируемой клеточной смерти 1 (PD-1) на поверхности Т-лимфоцитов, тем самым реактивируя противоопухолевый иммунный ответ.

История

Разработка пембролизумаба началась в 2000-х годах в рамках исследований компании Organon (впоследствии вошедшей в состав Merck & Co., Inc., США). Молекула была создана на основе технологии фагового дисплея, позволяющей получать полностью человеческие антитела. Первоначальное название препарата — MK-3475.

Первые клинические испытания I фазы (KEYNOTE-001) стартовали в 2010 году. В 2014 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило пембролизумаб для лечения неоперабельной или метастатической меланомы после неудачной терапии ипилимумабом. В 2015 году показания были расширены на немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) с экспрессией PD-L1.

В России пембролизумаб (торговое наименование «Китруда») зарегистрирован в 2016 году. В 2020-х годах препарат вошёл в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП).

Механизм действия

Пембролизумаб является антагонистом рецептора PD-1. В норме взаимодействие PD-1 на Т-лимфоцитах с его лигандами PD-L1 и PD-L2, экспрессируемыми на клетках опухоли и некоторых иммунных клетках, подавляет активность Т-клеток, что позволяет опухоли избегать иммунного ответа. Пембролизумаб связывается с PD-1 и блокирует его взаимодействие с лигандами, восстанавливая цитотоксическую активность Т-лимфоцитов против опухолевых клеток.

Препарат не связывается с другими рецепторами семейства CD28, что обеспечивает высокую селективность действия.

Фармакокинетика

После внутривенного введения пембролизумаб демонстрирует нелинейную фармакокинетику. Период полувыведения составляет около 22–27 дней. Метаболизм осуществляется преимущественно путём протеолиза до пептидов и аминокислот. Выведение почками и печенью незначительно. Равновесная концентрация в плазме достигается к 18-й неделе при введении каждые 3 недели.

Лекарственная форма и режим дозирования

Пембролизумаб выпускается в виде концентрата для приготовления раствора для инфузий (100 мг/4 мл). Вводится внутривенно капельно в течение 30 минут. Стандартная доза для взрослых составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель. Для детей с некоторыми видами лимфом и солидных опухолей применяется дозировка 2 мг/кг (максимум 200 мг) каждые 3 недели.

Показания к применению

Пембролизумаб одобрен для терапии широкого спектра онкологических заболеваний. Основные показания включают:

• Меланома: неоперабельная или метастатическая, в том числе в комбинации с ипилимумабом.
• Немелкоклеточный рак лёгкого: в качестве монотерапии первой линии при экспрессии PD-L1 ≥ 50% или в комбинации с химиотерапией.
• Мелкоклеточный рак лёгкого: распространённые формы.
• Рак головы и шеи: рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак.
• Уротелиальная карцинома: местнораспространённая или метастатическая.
• Рак шейки матки: персистирующий, рецидивирующий или метастатический.
• Рак желудка: HER2-отрицательный, PD-L1-положительный.
• Рак пищевода: плоскоклеточный, в том числе в комбинации с химиотерапией.
• Рак молочной железы: трижды негативный (TNBC) с экспрессией PD-L1 (CPS ≥ 10).
• Гепатоцеллюлярная карцинома: в комбинации с ленватинибом.
• Колоректальный рак: с микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR).
• Лимфома Ходжкина: классическая, рефрактерная или рецидивирующая.
• Первичная медиастинальная B-крупноклеточная лимфома.
• Рак эндометрия: с MSI-H или dMMR.
• Рак кожи: карцинома Меркеля.
• Рак почки: в комбинации с акситинибом.

Пембролизумаб также применяется при любых солидных опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR) — независимо от локализации первичной опухоли (tissue-agnostic indication).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому компоненту препарата.
• Активные аутоиммунные заболевания (за исключением контролируемых состояний, таких как сахарный диабет 1 типа, гипотиреоз, витилиго).
• Тяжёлые иммуноопосредованные нежелательные реакции в анамнезе.
• Беременность и период грудного вскармливания (безопасность не установлена).
• Детский возраст до 18 лет (за исключением отдельных показаний).

Побочные эффекты

Наиболее частые нежелательные реакции (частота ≥ 10%):

• Иммуноопосредованные: пневмонит, колит, гепатит, нефрит, тиреоидит, гипотиреоз, гипертиреоз, гипофизит, адреналовая недостаточность, сахарный диабет 1 типа.
• Дерматологические: сыпь, зуд, витилиго, синдром Стивенса — Джонсона (редко).
• Общие реакции: утомляемость, лихорадка, астения.
• Инфузионные реакции: озноб, гипотензия, крапивница.
• Лабораторные отклонения: анемия, лимфопения, повышение трансаминаз, гипербилирубинемия.

Тяжёлые иммуноопосредованные реакции (3–4 степени) требуют приостановки или отмены терапии и назначения кортикостероидов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пембролизумаб не метаболизируется изоферментами цитохрома P450, поэтому значимых лекарственных взаимодействий на уровне метаболизма не описано. Комбинация с другими иммуномодуляторами (например, ипилимумабом) повышает риск иммуноопосредованных реакций. Совместное применение с системными кортикостероидами может снижать эффективность препарата.

Особые указания

• Перед началом терапии рекомендуется оценка экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани (методом иммуногистохимии).
• Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями требуют тщательного мониторинга.
• Вакцинация живыми вакцинами противопоказана во время лечения и в течение 3 месяцев после последнего введения.
• Беременность и лактация: препарат не рекомендуется; женщинам детородного возраста следует использовать надёжные методы контрацепции в течение 4 месяцев после завершения терапии.
• Влияние на способность управлять транспортными средствами: возможно ухудшение внимания из-за утомляемости.

Эффективность

Клинические исследования продемонстрировали значительное улучшение общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования при ряде опухолей. Например, при меланоме (исследование KEYNOTE-006) медиана общей выживаемости в группе пембролизумаба составила 32,7 месяца против 15,9 месяца в группе ипилимумаба. При НМРЛ с экспрессией PD-L1 ≥ 50% (KEYNOTE-024) медиана выживаемости без прогрессирования достигла 10,3 месяца против 6,0 месяца при химиотерапии.

Резистентность

Основные механизмы резистентности к пембролизумабу включают:

• Мутации или потерю экспрессии PD-L1.
• Активацию альтернативных иммунных контрольных точек (LAG-3, TIM-3, TIGIT).
• Иммуносупрессивное микроокружение опухоли (например, высокая экспрессия TGF-β).
• Дефекты презентации антигенов (потеря β2-микроглобулина).

Аналоги

В России зарегистрированы биоаналоги пембролизумаба, в том числе:

• Пемброриа (АО «Р-Фарм»)
• Пемброта (ЗАО «Биокад»)
• Пембро-К (ООО «НоваМедика»)

Эти препараты проходят процедуру подтверждения биоэквивалентности оригинальному «Китруде».

Источники

• Инструкция по медицинскому применению препарата «Китруда» (пембролизумаб), РУ ЛП-003579, 2024.
• FDA Prescribing Information for KEYTRUDA (pembrolizumab), 2023.
• NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), 2024.
• ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up, 2023.
• Клинические рекомендации Минздрава РФ по лечению меланомы, НМРЛ, рака желудка и других опухолей, 2023–2024.
• Hamid O. et al. Five-year survival outcomes for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001 // Annals of Oncology. — 2019.
• Reck M. et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-024) // New England Journal of Medicine. — 2016.