Ниволумаб: ингибитор контрольных точек¶

Ниволумаб — противоопухолевый лекарственный препарат, моноклональное антитело человека класса IgG4, применяемое в иммунотерапии злокачественных новообразований. Действующее вещество блокирует рецептор программируемой клеточной смерти PD-1 на поверхности Т-лимфоцитов, вследствие чего восстанавливается способность иммунной системы распознавать и уничтожать опухолевые клетки. Выпускается под торговым наименованием Опдиво (Opdivo). Относится к группе ингибиторов контрольных точек иммунного ответа.

¶История

Ниволумаб разработан японской фармацевтической компанией Ono Pharmaceutical совместно с американской Bristol-Myers Squibb. Первым в классе стал ипилимумаб — антитело к CTLA-4, одобренное в 2011 году. Ниволумаб стал вторым препаратом этой группы.

В 2014 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ниволумаб для лечения неоперабельной или метастатической меланомы у пациентов, ранее получавших терапию. В том же году препарат зарегистрирован в Японии. В дальнейшем показания расширялись: немелкоклеточный рак лёгкого, почечно-клеточный рак, рак головы и шеи, уротелиальный рак, лимфома Ходжкина, гепатоцеллюлярная карцинома, колоректальный рак с нестабильностью микросателлитов и другие.

За открытие роли PD-1 в регуляции иммунного ответа и разработку соответствующей терапии Тасуку Хондзё и Джеймс Эллисон получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 2018 году.

¶Механизм действия

PD-1 — ингибирующий рецептор, экспрессируемый на активированных Т-клетках. Его естественные лиганды PD-L1 и PD-L2 присутствуют на антигенпрезентирующих клетках, а также часто гиперэкспрессируются опухолевыми клетками. Взаимодействие PD-1 с лигандами подавляет сигналы активации Т-лимфоцитов, что позволяет опухоли «ускользать» от иммунного надзора.

Ниволумаб связывается с PD-1 и блокирует это взаимодействие, снимая торможение Т-клеток. В результате усиливается противоопухолевый иммунный ответ. Препарат является полностью человеческим антителом, что снижает риск иммунного отторжения и образования нейтрализующих антител по сравнению с химерными и гуманизированными аналогами.

¶Показания и применение

Ниволумаб применяется как в монотерапии, так и в комбинациях — в частности, с ипилимумабом (комбинация для меланомы и некоторых других опухолей), с химиотерапией и таргетными препаратами. Вводится внутривенно в виде инфузии; режимы дозирования зависят от показания — обычно 240 мг каждые две недели или 480 мг каждые четыре недели.

Основные направления применения:

меланома (в том числе нерезектабельная и метастатическая);
немелкоклеточный рак лёгкого;
почечно-клеточный рак;
плоскоклеточный рак головы и шеи;
классическая лимфома Ходжкина;
уротелиальная карцинома;
гепатоцеллюлярная карцинома;
рак пищевода и желудка;
мезотелиома плевры;
опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) и дефицитом системы репарации неспаренных оснований (dMMR).

¶Побочные эффекты

Поскольку препарат усиливает активность иммунной системы, основную группу нежелательных реакций составляют иммуноопосредованные осложнения — воспалительные процессы, вызванные избыточной активацией Т-лимфоцитов против собственных тканей:

пневмонит;
колит и диарея;
гепатит и повышение печёночных ферментов;
гипофизит, тиреоидит, недостаточность надпочечников;
нефрит;
кожные реакции — сыпь, витилиго, зуд;
реже — миокардит, неврологические и гематологические нарушения.

Тяжёлые иммуноопосредованные реакции требуют приостановки лечения и назначения кортикостероидов или других иммуносупрессантов. Также возможны общая утомляемость, снижение аппетита, тошнота, анемия.

¶Значение и критика

Ниволумаб стал одним из первых препаратов, доказавших клиническую эффективность ингибирования PD-1, и положил начало широкому классу онкологических иммунотерапевтических средств. Он применяется в десятках стран, в том числе в России, где зарегистрированы показания для ряда опухолей и препарат входит в клинические рекомендации.

К ограничениям относят высокую стоимость терапии, эффективность лишь у части пациентов (не у всех опухолей и не при любых стадиях), необходимость биомаркеров — в частности, уровня экспрессии PD-L1, статуса MSI/dMMR — для отбора больных, а также риск тяжёлых аутоиммунных осложнений. Продолжаются исследования комбинаций ниволумаба с другими агентами и поиск предикторов ответа на лечение.

Источники: материалы FDA, Bristol-Myers Squibb, клинические рекомендации по онкологии, публикации в рецензируемых медицинских журналах, данные Нобелевского комитета.