Алкалоиды опия: химические свойства¶

Алкалоиды опия — это группа органических азотсодержащих соединений природного происхождения, выделяемых из млечного сока (латекса) незрелых коробочек опийного мака (Papaver somniferum). Данные вещества обладают выраженной фармакологической активностью, прежде всего анальгетической, и относятся к классу опиоидов. Химически алкалоиды опия являются производными бензилизохинолина и морфинана, что определяет их специфические физико-химические свойства и реакционную способность.

¶Классификация и структура

В опии содержится более 50 различных алкалоидов, которые по химическому строению делятся на два основных класса:

• Производные фенантренизохинолина (морфинановый тип): морфин, кодеин, тебаин. Характеризуются наличием пентациклической системы с атомом азота в третичной аминогруппе, фенольным (у морфина) или метоксильным (у кодеина) заместителем.
• Производные бензилизохинолина: папаверин, наркотин (носкапин), лауданин, ретикулин. Структурно представляют собой два изохинолиновых фрагмента, соединённых бензильной связью.

Основным алкалоидом опия является морфин (10–20 % от массы опия), далее следуют наркотин (4–8 %), кодеин (0,5–2,5 %), папаверин (0,5–1 %) и тебаин (0,2–0,5 %).

¶Физико-химические свойства

¶Основность и ионизация

Все алкалоиды опия содержат третичный атом азота и проявляют свойства слабых органических оснований. Значения pKa для морфина составляют 8,2 (фенольный гидроксил) и 9,9 (аминогруппа); для кодеина — 8,2; для папаверина — 6,4. В кислой среде желудка и слабокислых растворах соединения протонируются, образуя хорошо растворимые соли (гидрохлориды, сульфаты), тогда как в нейтральной и щелочной среде преобладают неионизированные формы, растворимые в органических растворителях.

¶Растворимость

Свободные основания алкалоидов опия плохо растворимы в воде, но хорошо — в хлороформе, этаноле, ацетоне и эфире. Соли (например, морфина гидрохлорид, кодеина фосфат) легко растворяются в воде и физиологических растворах, что используется при приготовлении инъекционных лекарственных форм. Папаверин в виде основания практически нерастворим в воде, поэтому в медицине применяется его гидрохлорид.

¶Оптическая активность

Алкалоиды опия обладают хиральными центрами и проявляют оптическую активность. Природный морфин является левовращающим изомером ([α]D = −132° в метаноле), кодеин — также левовращающий ([α]D = −136°). Оптическая изомерия существенно влияет на фармакологическое действие: правовращающие энантиомеры, как правило, лишены анальгетической активности.

¶Термическая стабильность

Температура плавления морфина составляет 254–256 °C (с разложением), кодеина — 157–158 °C, тебаина — 193 °C, папаверина — 147 °C. При нагревании выше температур плавления соединения подвергаются деструкции с образованием продуктов окисления и пиролиза. При курении опия значительная часть морфина разрушается, что снижает эффективность такого способа потребления.

¶Химические реакции

¶Реакции на фенольный гидроксил

Наличие свободной фенольной группы у морфина отличает его от кодеина и позволяет проводить качественное различие. Морфин образует окрашенные комплексы с хлоридом железа(III) (сине-фиолетовое окрашивание), реактивом Марки (серная кислота с формальдегидом — фиолетовое окрашивание) и реактивом Фреде (молибдат аммония в серной кислоте — фиолетовое окрашивание, переходящее в синее). Кодеин, не имеющий фенольного гидроксила, в этих реакциях даёт иные оттенки (синее с реактивом Марки, зелёное с реактивом Фреде).

¶Алкилирование и ацилирование

Фенольный гидроксил морфина легко метилируется диазометаном или диметилсульфатом с образованием кодеина. Ацетилирование морфина уксусным ангидридом приводит к получению диацетилморфина (героина), который обладает более высокой липофильностью и лучшим проникновением через гематоэнцефалический барьер.

¶Окисление

Морфин легко окисляется на воздухе и под действием окислителей (йод, перманганат калия, феррицианид) до псевдоморфина (димерная структура) и оксиморфина. Кодеин более устойчив к окислению. Тебаин, содержащий метоксильные группы и двойные связи, склонен к реакциям диенового синтеза (реакция Дильса–Альдера), что используется в полусинтетическом получении сильнодействующих опиоидов (бупренорфин, оксикодон).

¶Гидролиз и деметилирование

При нагревании с концентрированной соляной или бромистоводородной кислотой кодеин подвергается O-деметилированию с образованием морфина. Сложноэфирные производные (например, героин) гидролизуются в водных растворах, особенно в щелочной среде, с последовательным отщеплением ацетильных групп.

¶Аналитическое определение

Для качественного и количественного анализа алкалоидов опия применяются методы:

• Тонкослойная хроматография (ТСХ) с проявлением реактивом Драгендорфа (оранжевое окрашивание) или нингидрином;
• Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) с УФ-детекцией (характерные максимумы поглощения: морфин — 285 нм, кодеин — 284 нм, папаверин — 238 нм);
• Газовая хроматография с масс-спектрометрией (ГХ-МС) после дериватизации (силилирования или ацилирования) для повышения летучести;
• Иммуноферментный анализ (ИФА) для скрининга в биологических жидкостях.

¶Стабильность и условия хранения

Алкалоиды опия чувствительны к действию света, кислорода воздуха и повышенной влажности. Хранение требует защиты от света, в плотно закрытой таре, при температуре не выше 15–25 °C. Водные растворы морфина гидрохлорида при длительном хранении окисляются, приобретая розовую или коричневую окраску, что свидетельствует о деградации и снижении активности. Для стабилизации растворов используют антиоксиданты (натрия метабисульфит) и подкисление до pH 3,0–4,5.

¶Правовой статус

Морфин, кодеин, тебаин и их производные включены в Список I и Список II Единой конвенции ООН о наркотических средствах 1961 года. В Российской Федерации морфин, героин и ряд других алкалоидов опия отнесены к наркотическим средствам, оборот которых ограничен или запрещён (Перечень I и II Постановления Правительства РФ № 681). Папаверин и носкапин не являются наркотическими веществами и применяются в медицинской практике в качестве спазмолитических и противокашлевых средств.

¶Источники

• Орехов А. П. «Химия алкалоидов». — М.: Издательство АН СССР, 1955.
• Самылина И. А., Аносова О. Г. «Фармакогнозия». — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019.
• Clarke's Analysis of Drugs and Poisons / ed. A. C. Moffat. — 4th ed. — London: Pharmaceutical Press, 2011.
• Государственная фармакопея Российской Федерации, XIV издание. — М., 2018.