Аминогликозиды — класс антибиотиков¶

Аминогликозиды — группа природных и полусинтетических антибиотиков, характеризующихся наличием в молекуле аминогруппированного сахара, связанного гликозидной связью с агликоновым (нестахаридным) ядром. Механизм действия связан с необратимым связыванием с 30S-субъединицей бактериальной рибосомы, что приводит к подавлению синтеза белка и гибели микроорганизма. Аминогликозиды обладают преимущественно бактерицидным действием и эффективны в отношении аэробных грамотрицательных бактерий, а также некоторых грамположительных кокков и микобактерий.

¶Химическое строение и классификация

Молекула аминогликозида состоит из двух-трёх сахарных звеньев, соединённых с циклическим агликоном — стрептамином, дезоксистрептамином или актиноаминолом. Наличие нескольких аминогрупп обусловливает основные свойства молекулы: гидрофильность, способность образовывать соли и проникать через поры наружной мембраны грамотрицательных бактерий.

По происхождению аминогликозиды делятся на две группы:

• Природные — продуцируются актиномицетами рода Streptomyces и Micromonospora: стрептомицин, дигидрострептомицин, неомицин, канамицин, гентамицин, тобрамицин, верамицин (вибрамицин), амикацин (полусинтетический производный канамицина).
• Полусинтетические — получены химической модификацией природных соединений: амикацин, изепамицин, нетилмицин.

По клиническому значению выделяют препараты первой линии (амикацин, гентамицин, тобрамицин), препараты резерва (стрептомицин, канамицин) и средства для местного применения (неомицин).

¶Механизм действия

Аминогликозиды проникают в бактериальную клетку по концентрационному градиенту — процесс зависит от транспортной системы, работающей при аэробном дыхании, что объясняет активность препаратов преимущественно в отношении аэробов и факультативных анаэробов. Внутри клетки препарат необратимо связывается с 30S-рибосомальной субъединицей, нарушая считывание матричной РНК и вызывая появление дефектных белков, которые встраиваются в мембрану и повышают её проницаемость. Этот эффект объясняет бактерицидность аминогликозидов и их пост-антибиотическое действие.

¶Спектр активности

Аминогликозиды активны в отношении:

• аэробных грамотрицательных палочек: Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa;
• Acinetobacter spp.;
• Staphylococcus aureus (включая штаммы, устойчивые к метициллину, — в комбинации с другими антибиотиками);
• Mycobacterium tuberculosis — стрептомицин, канамицин, амикацин;
• Brucella, Yersinia pestis, Francisella tularensis.

Препараты не активны в отношении анаэробов, стрептококков и энтерококков (кроме комбинированного применения с ванкомицином или бета-лактамами).

¶Устойчивость

Основной механизм приобретённой устойчивости — ферментативная модификация аминогликозидов ацетилтрансферазами, фосфотрансферазами и нуклеотидилтрансферазами, инактивирующими препарат. Возможны также мутации генов, кодирующих рибосомальные белки, и изменения транспортных систем. Перекрёстная устойчивость между препаратами группы неполная, что позволяет подбирать альтернативные средства.

¶Фармакокинетика

Аминогликозиды плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта, поэтому назначаются парентерально (внутривенно, внутримышечно) или местно. При внутривенном введении препараты распределяются во внеклеточной жидкости, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (кроме новорождённых и при воспалении мозговых оболочек). Выведение — преимущественно клубочковой фильтрацией в неизменённом виде, при нарушении функции почек требуется коррекция дозы. Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2–3 часа.

¶Токсичность

Основные побочные эффекты аминогликозидов:

• Нефротоксичность — повреждение проксимальных канальцев, обратимая почечная недостаточность; частота возрастает при длительном применении и дегидратации.
• Ототоксичность — поражение слухового и вестибулярного аппаратов, необратимая сенсоневральная тугоухость; риск повышается при сочетании с петлевыми диуретиками и цефалоспоринами.
• Нейромышечная блокада — редкое, но опасное осложнение при быстром внутривенном введении, особенно у пациентов с миастенией.

Терапевтический индекс узкий, поэтому контроль концентрации препарата в сыворотке крови (терапевтический мониторинг) обязателен при длительном курсе и у пациентов с нарушением функции почек.

¶Клиническое применение

Аминогликозиды используются при инфекциях мочевыводящих путей, бактериальном эндокардите (в комбинации с ванкомицином или бета-лактамами), внутрибрюшных инфекциях, сепсисе, пневмонии, вызванной Pseudomonas aeruginosa, остеомиелите, туберкулёзе (резервные схемы), чуме и туляремии. В акушерской практике стрептомицин применяется при бруцеллёзе у беременных.

¶История

Стрептомицин, открытый в 1943 году Зельманом Ваксманом и Альбертом Шацем, стал первым антибиотиком, эффективным против туберкулёзной палочки. Ваксман получил за это открытие Нобелевскую премию по физиологии или медицине в 1952 году. В 1960–1970-х годах были открыты гентамицин, тобрамицин и другие представители группы. Амикацин, синтезированный в 1970-х годах в Японии, стал наиболее устойчивым к ферментативной инактивации препаратом группы.

¶Источники

• Машковский М. Д. «Лекарственные средства»
• Регистр лекарственных средств России
• Государственная фармакопея РФ, издание XI
• Лекции по фармакологии и микробиологии медицинских вузов