Стрептомицин

Стрептомицин — это антибиотик аминогликозидного ряда, продуцируемый лучистыми грибами рода Streptomyces (прежде всего Streptomyces griseus). Обладает широким спектром антимикробного действия, преимущественно бактерицидным, и является одним из первых антибиотиков, эффективных против туберкулёза.

История открытия

Стрептомицин был открыт в 1943 году американским микробиологом украинского происхождения Зельманом Ваксманом и его аспирантом Альбертом Шацем в Рутгерском университете (США). Ваксман систематически исследовал почвенные микроорганизмы в поисках веществ, способных подавлять рост бактерий, в том числе возбудителя туберкулёза — Mycobacterium tuberculosis. В 1943 году из культуры Streptomyces griseus был выделен активный метаболит, названный стрептомицином.

В 1944 году были проведены первые успешные клинические испытания на пациентах с туберкулёзом, ранее считавшимся практически неизлечимым заболеванием. Открытие стрептомицина стало прорывом в медицине: впервые появилось эффективное лекарственное средство для лечения туберкулёзного менингита, милиарного туберкулёза и других форм инфекции. За это открытие Зельман Ваксман в 1952 году был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.

В Советском Союзе промышленное производство стрептомицина было налажено в 1946 году под руководством профессора Г. Ф. Гаузе и его супруги М. Г. Бражниковой, которые также выделили собственный штамм-продуцент.

Химическая структура и свойства

Стрептомицин относится к аминогликозидам (группа дезоксистрептамина). Его молекула состоит из трёх циклических компонентов: стрептидина (производное инозитола), стрептозы (дисахарид) и N-метил-L-глюкозамина.

Химическая формула: C₂₁H₃₉N₇O₁₂. Молекулярная масса: 581,57 г/моль.

Стрептомицин представляет собой белый или почти белый аморфный порошок, хорошо растворимый в воде, гигроскопичный. В кислой среде стабилен, в щелочной — разрушается. Выпускается в виде сульфата стрептомицина (стрептомицина сульфат) для парентерального введения.

Механизм действия

Стрептомицин оказывает бактерицидное действие, нарушая синтез белка в бактериальной клетке. Он связывается с 30S субъединицей бактериальных рибосом (преимущественно с белком S12), что приводит к:

• Искажению считывания генетического кода с матричной РНК (мРНК).
• Включению неправильных аминокислот в растущую полипептидную цепь.
• Образованию дефектных, нефункциональных белков.
• В конечном итоге — к гибели бактериальной клетки.

В отличие от многих других антибиотиков, стрептомицин обладает способностью проникать внутрь клеток макроорганизма, что делает его эффективным против внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии туберкулёза.

Спектр антимикробной активности

Стрептомицин активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых микобактерий.

Чувствительные микроорганизмы:

• Mycobacterium tuberculosis (возбудитель туберкулёза).
• Yersinia pestis (чума).
• Francisella tularensis (туляремия).
• Brucella spp. (бруцеллёз).
• Escherichia coli (кишечная палочка).
• Haemophilus influenzae.
• Klebsiella pneumoniae.
• Proteus spp.
• Pseudomonas aeruginosa (ограниченно).
• Staphylococcus aureus (ограниченно, многие штаммы устойчивы).
• Streptococcus spp. (ограниченно).

Устойчивые микроорганизмы:

• Большинство анаэробных бактерий (стрептомицин в анаэробных условиях неактивен).
• Neisseria meningitidis.
• Treponema pallidum (сифилис).
• Риккетсии.
• Грибы и вирусы.

Применение в медицине

В настоящее время стрептомицин используется реже, чем в середине XX века, из-за высокой токсичности и широкого распространения устойчивых штаммов. Однако он сохраняет значение в ряде клинических ситуаций.

Основные показания

1. Туберкулёз: является препаратом первого ряда (в комбинации с другими противотуберкулёзными средствами) для лечения впервые выявленного туберкулёза лёгких и внелёгочных форм. Входит в стандартные схемы химиотерапии.
2. Чума: высокоэффективен при лечении бубонной и лёгочной форм чумы.
3. Туляремия: является препаратом выбора.
4. Бруцеллёз: применяется в комбинации с тетрациклинами (например, доксициклином).
5. Инфекции мочевыводящих путей: при чувствительности возбудителя и неэффективности менее токсичных антибиотиков.
6. Бактериальный эндокардит: в комбинации с пенициллинами (например, при энтерококковом эндокардите).

Способ введения

Стрептомицин вводится только парентерально (внутримышечно, внутривенно капельно, интратрахеально, интраплеврально), так как он плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте. При приёме внутрь разрушается желудочным соком.

Побочные эффекты и токсичность

Стрептомицин обладает высокой токсичностью, особенно в отношении почек и органов слуха.

Ототоксичность

Наиболее серьёзное и частое побочное действие — поражение слухового нерва (VIII пара черепно-мозговых нервов). Токсическое действие на вестибулярную часть нерва проявляется головокружением, нистагмом, нарушением координации движений, шаткостью походки. Поражение кохлеарной (слуховой) части приводит к снижению слуха, вплоть до полной глухоты. Ототоксичность часто необратима. Риск возрастает при длительном применении, пожилом возрасте, нарушении функции почек.

Нефротоксичность

Повреждение почечных канальцев, проявляющееся протеинурией, цилиндрурией, повышением уровня креатинина и мочевины в крови. Обычно обратимо после отмены препарата.

Нейротоксичность

Возможно поражение периферических нервов (невриты, парестезии), а также нервно-мышечная блокада (курареподобное действие), что может привести к угнетению дыхания (особенно при введении в сочетании с миорелаксантами).

Аллергические реакции

Кожная сыпь, крапивница, лихорадка, эозинофилия. Возможен анафилактический шок.

Другие эффекты

• Нарушение функции печени.
• Угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения).
• Дисбактериоз кишечника.

Противопоказания

• Индивидуальная непереносимость.
• Тяжёлые нарушения функции почек.
• Поражения слухового нерва (независимо от причины).
• Миастения.
• Беременность (обладает тератогенным действием, может вызвать глухоту у плода).
• Период лактации (проникает в грудное молоко).

Резистентность

Устойчивость микроорганизмов к стрептомицину развивается относительно быстро, особенно при монотерапии. Механизмы резистентности включают:

• Ферментативная инактивация: бактерии вырабатывают ферменты (ацетилтрансферазы, фосфотрансферазы, аденилилтрансферазы), которые модифицируют молекулу стрептомицина, лишая её активности.
• Изменение мишени: мутации в гене, кодирующем белок S12 30S субъединицы рибосомы, снижают сродство антибиотика к мишени.
• Снижение проницаемости: уменьшение поступления антибиотика внутрь бактериальной клетки.

Для преодоления резистентности стрептомицин применяют только в комбинации с другими антибиотиками (например, с изониазидом, рифампицином, пиразинамидом при туберкулёзе).

Применение в ветеринарии

Стрептомицин используется в ветеринарной практике для лечения инфекционных заболеваний у сельскохозяйственных животных (крупный рогатый скот, свиньи, овцы, птица), а также у собак и кошек. Показания включают респираторные инфекции, маститы, энтериты, инфекции мочевыводящих путей, пастереллёз, сальмонеллёз. Применение в ветеринарии ограничено в связи с риском развития резистентности и токсичности.

Применение в растениеводстве

В некоторых странах стрептомицин применяется как пестицид для борьбы с бактериальными заболеваниями растений (например, с бактериальным ожогом плодовых культур, вызываемым Erwinia amylovora). В России использование стрептомицина в сельском хозяйстве не разрешено.

Интересные факты

• Стрептомицин стал первым антибиотиком, который смог вылечить туберкулёзный менингит, ранее считавшийся смертельным заболеванием.
• Зельман Ваксман, открывший стрептомицин, ввёл в научный обиход сам термин «антибиотик» (от греч. anti — против и bios — жизнь).
• В 1946 году, после открытия стрептомицина, Ваксман передал патент на его производство Рутгерскому университету, что позволило сделать препарат доступным для широкого применения.

Источники

1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 16-е изд., перераб., испр. и доп. — М.: Новая волна, 2012.
2. Страчунский Л. С., Белоусов Ю. Б., Козлов С. Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. — М.: Боргес, 2002.
3. Ваксман З. А. Стрептомицин: природа, свойства, применение. — М.: Издательство иностранной литературы, 1950.
4. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению туберкулёза органов дыхания (2020).
5. Инструкция по медицинскому применению препарата Стрептомицина сульфат (Россия).