Фактор свёртывания крови VIII¶

Фактор свёртывания крови VIII (антигемофильный глобулин А, фактор Виллебранда в комплексе) — белок плазмы крови, кофактор свёртывающей системы, необходимый для образования активного фактора X (фактора Стюарта—Прауэра) и, как следствие, формирования плотного фибринового сгустка. Относится к гликопротеинам плазмы и синтезируется преимущественно в эндотелиальных клетках сосудов и клетках печени. Дефицит или функциональная неполноценность фактора VIII приводит к развитию гемофилии А — наследственного коагулопатического заболевания.

¶Биохимическая характеристика

Фактор VIII представляет собой крупный гликопротеин с молекулярной массой около 280 кДа. В плазме крови он циркулирует в виде нековалентного комплекса с фактором фон Виллебранда (vWF), который выполняет роль стабилизирующего белка-носителя, защищая фактор VIII от протеолитической деградации и обеспечивая его доставку к месту повреждения сосуда. В отсутствие vWF период полужизни фактора VIII в кровотоке сокращается с 8–12 часов до нескольких минут.

Ген фактора VIII (F8) расположен на длинном плече X-хромосомы (Xq28) и состоит из 26 экзонов. Вследствие значительной протяжённости гена (около 186 тысяч пар оснований) он обладает высокой частотой спонтанных мутаций, что объясняет значительную долю случаев гемофилии А без отягощённого семейного анамнеза.

¶Роль в каскаде свёртывания

Фактор VIII активируется тромбином (фактор IIa) и фактором Xa, отщепляющими от молекулы белка B-домен. В активной форме (фактор VIIIa) он образует комплекс с фактором IXa, кальцием и фосфолипидами мембран тромбоцитов — так называемую теназу. Этот комплекс катализирует превращение фактора X в фактор Xa, что является ключевым этапом внутреннего пути коагуляции. Без фактора VIII скорость активации фактора X снижается примерно в 1000 раз, что делает невозможным формирование стабильного гемостатического сгустка.

¶Гемофилия А

Недостаточность фактора VIII лежит в основе гемофилии А — наиболее распространённой формы гемофилии. Заболевание наследуется по X-сцепленному рецессивному типу: болеют преимущественно мужчины, женщины являются кондукторами (носителями) патологического гена. Частота встречаемости составляет примерно 1 случай на 5000–10000 новорождённых мальчиков.

Клиническая картина определяется степенью дефицита фактора:

• Тяжёлая форма (активность < 1 % от нормы) — спонтанные кровоизлияния в суставы (гемартрозы), мышцы и внутренние органы.
• Среднетяжёлая форма (активность 1–5 %) — кровотечения после незначительных травм и оперативных вмешательств.
• Лёгкая форма (активность 5–40 %) — кровоточивость проявляется только при серьёзных повреждениях или хирургических процедурах.

Диагностика основана на удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при нормальных показателях протромбинового времени и количестве тромбоцитов, а также на количественном определении активности фактора VIII.

¶Терапевтические подходы

¶Заместительная терапия

Основой лечения гемофилии А является внутривенное введение концентратов фактора VIII. Используются три типа препаратов:

• плазматические концентраты (получаемые из донорской крови);
• рекомбинантные факторы VIII (получаемые методами генной инженерии в культурах клеток млекопитающих);
• препараты продлённого действия (пэгилированные и Fc-слитые формы, позволяющие увеличить интервал между инъекциями).

¶Эмицизумаб

В 2017 году для лечения гемофилии А был одобрен эмицизумаб — биспецифическое моноклональное антитело, имитирующее функцию фактора VIII путём сближения факторов IXa и X. Препарат вводится подкожно и не требует частых инфузий, однако не применяется при наличии ингибиторов в сочетании с некоторыми видами оперативных вмешательств.

¶Ингибиторная форма

Примерно у 25–30 % пациентов с тяжёлой гемофилией А на фоне заместительной терапии вырабатываются аллоантитела (ингибиторы) к фактору VIII, нейтрализующие его активность. В таких случаях применяется индукция иммунной толерантности (ежедневное введение высоких доз фактора), а также шунтирующие препараты — активированный протромбиновый комплекс и рекомбинантный фактор VIIa.

¶Генная терапия

В 2022–2023 годах в ряде стран (США, страны Европейского союза) были одобрены первые генно-терапевтические препараты для взрослых пациентов с тяжёлой гемофилией А. Метод основан на доставке функциональной копии гена F8 в гепатоциты с помощью аденоассоциированного вирусного вектора. После успешного лечения собственная продукция фактора VIII достигает уровня, достаточного для предотвращения спонтанных кровотечений, что позволяет отказаться от регулярных инфузий. В Российской Федерации данная технология находится на стадии клинических исследований.

¶Приобретённый дефицит фактора VIII

Помимо наследственной формы, существует приобретённая гемофилия А — редкое аутоиммунное состояние, при котором вырабатываются антитела к собственному фактору VIII. Заболевание встречается с частотой около 1 случая на миллион человек в год, ассоциируется с онкологическими заболеваниями, системной красной волчанкой, послеродовым периодом и приёмом некоторых лекарственных препаратов. Лечение включает иммуносупрессивную терапию (кортикостероиды, ритуксимаб) и контроль острых кровотечений шунтирующими препаратами.

¶Значение в клинической практике

Определение активности фактора VIII необходимо не только для диагностики гемофилии, но и для мониторинга терапии антикоагулянтами, оценки риска тромботических осложнений (повышенный уровень фактора VIII является независимым фактором риска венозных тромбозов) и предоперационной оценки системы гемостаза. Концентраты фактора VIII входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов Российской Федерации.

¶Источники

• Долгов В. В., Свирин П. В. «Лабораторная диагностика нарушений гемостаза». — М., 2016.
• Зоренко В. Ю., Полянская Т. Ю. «Гемофилия: клиника, диагностика, лечение». — М., 2019.
• Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гемофилии А (Союз педиатров России, 2021).
• Mannucci P. M., Franchini M. «Hemophilia A: molecular basis and current therapeutic strategies». — 2020.
• Peyvandi F., Garagiola I., Young G. «The past and future of haemophilia: diagnosis, treatments, and its complications». — The Lancet, 2016.