Приобретённая гемофилия А: клиника и терапия¶

Приобретённая гемофилия А — это редкое жизнеугрожающее коагулопатическое состояние, характеризующееся внезапным появлением ингибиторов (аутоантител) к фактору свёртывания крови VIII (FVIII) у пациентов без предшествующего наследственного дефицита этого фактора. Заболевание относится к группе аутоиммунных геморрагических диатезов, встречается с частотой примерно 1–1,5 случая на миллион человек в год и требует незамедлительной диагностики и специфической терапии.

¶Этиология и патогенез

В отличие от наследственной гемофилии, обусловленной мутациями в гене F8, приобретённая гемофилия А развивается вследствие выработки поликлональных аутоантител, преимущественно класса IgG, направленных против функциональных доменов молекулы фактора VIII. Антитела нейтрализуют прокоагулянтную активность FVIII и ускоряют его клиренс из плазмы, что приводит к выраженному снижению уровня фактора и нарушению внутреннего пути каскада коагуляции.

Примерно в 50% случаев этиологический фактор установить не удаётся (идиопатическая форма). Среди выявляемых причин лидируют:

• Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит);
• Злокачественные новообразования (лимфопролиферативные заболевания, рак лёгкого, предстательной железы);
• Физиологический период после родов (обычно в течение первого года после родоразрешения);
• Лекарственная аллергия (пенициллины, сульфаниламиды, интерферон);
• Заболевания кожи (псориаз, буллёзный пемфигоид).

Заболевание одинаково часто поражает мужчин и женщин, пик заболеваемости приходится на возраст 60–80 лет.

¶Клиническая картина

Основное клиническое отличие приобретённой гемофилии А от наследственной — характер кровоточивости. У пациентов преобладают кожные геморрагии (обширные экхимозы, спонтанные гематомы), а также кровоизлияния в мышцы и мягкие ткани. В отличие от врождённой гемофилии, гемартрозы (кровоизлияния в суставы) встречаются редко.

Типичные проявления включают:

• Внезапное появление множественных синяков без адекватной травмы;
• Массивные забрюшинные и внутримышечные гематомы;
• Длительные кровотечения после инъекций, хирургических вмешательств или травм;
• Желудочно-кишечные, урогенитальные и носовые кровотечения;
• Угрожающие жизни кровоизлияния в ЦНС (в 5–10% случаев).

Клиническая картина может развиваться стремительно, вплоть до геморрагического шока, что требует немедленного гемостатического вмешательства.

¶Диагностика

Диагноз устанавливается на основании лабораторных данных. Ключевые критерии:

1. Изолированное удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) при нормальных показателях протромбинового времени, тромбинового времени и уровня фибриногена.
2. Низкая активность фактора VIII (обычно < 5%).
3. Выявление ингибитора к FVIII в тесте Бетезда (титр > 0,6 единиц Бетезда).

Важно исключить волчаночный антикоагулянт, который также удлиняет АЧТВ, но не корректируется при смешивании с нормальной плазмой в отличие от ингибитора FVIII. Дифференциальную диагностику проводят с наследственной гемофилией А, дефицитом витамина К, диссеминированным внутрисосудистым свёртыванием.

¶Лечение

Терапия приобретённой гемофилии А преследует две цели: остановку острого кровотечения и эрадикацию ингибитора.

¶Купирование кровотечений

Препаратами первой линии являются шунтирующие агенты — рекомбинантный активированный фактор VII (rFVIIa, эптаког альфа) и активированный протромбиновый комплексный концентрат (aPCC, например, фейба). Эти препараты обходят блокированный фактор VIII, напрямую активируя фактор X. Концентраты фактора VIII и десмопрессин, как правило, неэффективны при высоком титре ингибитора.

При неэффективности шунтирующих препаратов применяют рекомбинантный фактор VIII в высоких дозах (при низком титре ингибитора < 5 БЕ) или плазмаферез с иммуноадсорбцией для снижения титра антител.

¶Эрадикация ингибитора

Основой патогенетической терапии является иммуносупрессия. Стандартный протокол включает:

• Глюкокортикостероиды (преднизолон 1 мг/кг/сутки) — монотерапия эффективна у 30–40% пациентов;
• Циклофосфамид (1–2 мг/кг/сутки) — добавление повышает частоту ремиссии до 60–80%;
• Ритуксимаб (анти-CD20 моноклональное антитело) — применяется при рефрактерности к стандартной схеме, эффективность достигает 70–80%.

Полная ремиссия (исчезновение ингибитора и нормализация уровня FVIII) достигается у 60–80% пациентов, однако у 20% возможны рецидивы. Летальность при отсутствии лечения составляет 20–30%, преимущественно из-за внутричерепных кровоизлияний.

¶Прогноз

Прогноз при приобретённой гемофилии А определяется скоростью постановки диагноза, тяжестью исходного кровотечения и ответом на иммуносупрессию. При своевременной терапии показатель выживаемости превышает 80%. У пожилых пациентов с сопутствующими онкологическими заболеваниями прогноз менее благоприятен.

¶Источники

• Клинические рекомендации по диагностике и лечению приобретённой гемофилии А (Национальное гематологическое общество, 2021).
• Collins P., Baudo F., Knoebl P. et al. Acquired hemophilia A: clinical and demographic data — the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). J Thromb Haemost, 2010.
• Kruse-Jarres R., Kempton C.L., Baudo F. et al. Acquired hemophilia A: updated review of evidence and treatment guidance. Am J Hematol, 2017.