Фаза I клинических исследований

Фаза I клинических исследований — это первый этап испытаний нового лекарственного препарата или метода лечения на людях, проводимый после успешного завершения доклинических исследований (на животных и в лабораторных условиях). Основная цель фазы I — оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики (всасывание, распределение, метаболизм и выведение) и фармакодинамики (механизм действия) препарата у человека. В отличие от последующих фаз, в фазе I, как правило, не ставится задача доказать терапевтическую эффективность.

Цели и задачи

Фаза I решает несколько ключевых задач, без которых невозможно дальнейшее изучение препарата:

• Определение максимально переносимой дозы (MTD). Исследователи постепенно увеличивают дозу препарата в группах добровольцев, чтобы выявить дозу, при которой возникают неприемлемые токсические эффекты.
• Оценка профиля безопасности. Выявляются все нежелательные явления (НЯ), их частота, тяжесть и связь с приемом препарата. Это позволяет установить, какие побочные эффекты возможны и насколько они управляемы.
• Изучение фармакокинетики (ФК). Определяется, как быстро препарат всасывается в кровь, как распределяется по органам и тканям, как метаболизируется (превращается в другие вещества) и как выводится из организма (с мочой, калом, через легкие).
• Изучение фармакодинамики (ФД). Оценивается, как препарат взаимодействует с организмом на молекулярном и клеточном уровне, какие биологические маркеры (биомаркеры) его активности можно измерить.
• Сбор предварительных данных о дозозависимости. Устанавливается, как изменение дозы влияет на концентрацию препарата в крови и на выраженность фармакологического эффекта.

Дизайн и методология

Типы участников

В зависимости от типа препарата и его потенциальной токсичности, в фазе I участвуют разные категории добровольцев:

• Здоровые добровольцы. Наиболее распространенный вариант для большинства лекарств (например, для антибиотиков, противовоспалительных, сердечно-сосудистых средств). Это мужчины и женщины (часто недетородного возраста) в возрасте 18–55 лет, не имеющие хронических заболеваний. Участие здоровых людей позволяет получить чистые данные о фармакокинетике без влияния болезни.
• Пациенты с целевым заболеванием. Используются в случаях, когда препарат обладает высокой потенциальной токсичностью (например, противоопухолевые препараты, лекарства от ВИЧ, некоторые психотропные средства). Подвергать здорового человека риску серьезных побочных эффектов неэтично, поэтому исследование проводят на пациентах, для которых потенциальная польза может перевесить риск.

Дизайн исследования

Фаза I чаще всего имеет открытый дизайн (и пациент, и врач знают, что принимается) и не является рандомизированной или плацебо-контролируемой. Однако существуют вариации:

• Исследование с повышением однократной дозы (SAD — Single Ascending Dose). Первая группа получает минимальную дозу (обычно 1/10 от дозы, не вызвавшей токсичности у животных). Если она переносится хорошо, следующая группа получает более высокую дозу. Процесс продолжается до достижения MTD или появления значимых побочных эффектов.
• Исследование с повышением многократных доз (MAD — Multiple Ascending Dose). После определения безопасного диапазона однократных доз, группам добровольцев назначают повторные дозы в течение нескольких дней или недель. Это позволяет оценить накопление препарата в организме и его долгосрочную переносимость.
• Исследование влияния пищи. Сравнивается фармакокинетика препарата, принятого натощак и после еды.
• Исследование лекарственного взаимодействия. Изучается, как препарат взаимодействует с другими распространенными лекарствами (например, с кетоконазолом или рифампицином, влияющими на ферменты печени).

Количество участников

В фазе I обычно участвует небольшое количество людей — от 20 до 80 человек. Это связано с тем, что основная цель — не статистическая значимость, а выявление явных токсических эффектов и фармакокинетических параметров. Из-за малого размера выборки редко встречающиеся побочные эффекты (например, с частотой 1:1000) могут быть не обнаружены.

Этапы проведения

1. Подготовительный этап. Разработка протокола исследования, получение одобрения этического комитета и разрешения от регуляторных органов (в России — Министерство здравоохранения РФ, а также локальные этические комитеты). Подбор и скрининг добровольцев (медицинское обследование, анализы крови, ЭКГ).
2. Госпитализация. Добровольцы часто помещаются в стационар (клинический центр) на весь период исследования (от нескольких дней до нескольких недель) для строгого контроля за приемом препарата, диетой, режимом и сбора биоматериала.
3. Введение препарата. Первая доза обычно вводится в условиях палаты интенсивной терапии или реанимации, чтобы немедленно оказать помощь при развитии тяжелой аллергической реакции или анафилаксии.
4. Наблюдение и сбор данных. В течение всего периода у добровольцев многократно берут кровь, мочу, проводят ЭКГ, измеряют артериальное давление и пульс. Все нежелательные явления фиксируются.
5. Анализ данных. После завершения исследования биологические образцы анализируются в лаборатории, строится фармакокинетическая модель, оценивается безопасность.
6. Отчет. Составляется итоговый отчет, который направляется в регуляторные органы для принятия решения о возможности перехода к фазе II.

Регуляторные аспекты в России

В Российской Федерации проведение фазы I клинических исследований регулируется Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» (№ 61-ФЗ) и приказами Министерства здравоохранения. Ключевые особенности:

• Разрешение. Для проведения фазы I требуется разрешение Минздрава России. Доклинические исследования должны быть проведены в аккредитованных лабораториях.
• Этическая экспертиза. Обязательно одобрение Совета по этике при Минздраве РФ и локального этического комитета медицинской организации, на базе которой проводится исследование.
• Страхование. Все участники (добровольцы) должны быть застрахованы от вреда здоровью. Страховая сумма устанавливается законодательством.
• Информированное согласие. Каждый доброволец подписывает добровольное информированное согласие, в котором подробно описаны риски, процедуры и права.
• Требования к исследователям. Исследование может проводить только врач-исследователь, имеющий соответствующую квалификацию и опыт.
• Особенности для зарубежных препаратов. Для проведения фазы I в России зарубежного препарата требуется, чтобы его доклинические исследования были признаны российскими регуляторами, или необходимо проведение дополнительных локальных доклинических испытаний.

Риски и этические вопросы

Фаза I сопряжена с наибольшими рисками для участников, так как о действии препарата на человека известно меньше всего. Основные риски:

• Токсичность. Возможны тяжелые, вплоть до летальных, побочные эффекты (например, синдром высвобождения цитокинов при иммунотерапии, гепатотоксичность, кардиотоксичность).
• Отсутствие терапевтической пользы. Для здоровых добровольцев препарат не приносит никакой пользы, а для пациентов с заболеванием — может не работать.
• Неизвестные долгосрочные эффекты. Исследование длится ограниченное время, и отдаленные последствия (например, канцерогенность) могут остаться незамеченными.

Этические принципы требуют минимизации рисков, тщательного информирования добровольцев и обеспечения их права отказаться от участия на любом этапе. Компенсация за участие (в России — обычно от 30 000 до 100 000 рублей и выше) не должна быть принуждающим фактором.

Примеры

• Исследование вакцин. В фазе I вакцины от COVID-19 (например, «Спутник V») испытывались на небольшой группе добровольцев (около 40–60 человек) для оценки безопасности и иммуногенности (выработки антител).
• Противоопухолевые препараты. Фаза I для нового химиотерапевтического агента проводится на пациентах с онкологическими заболеваниями, которые уже не отвечают на стандартную терапию. Цель — найти дозу, которая будет эффективной, но не смертельно токсичной.
• Психотропные средства. Фаза I для нового антидепрессанта может проводиться на здоровых добровольцах, но с особым контролем за психическим состоянием и возможными суицидальными мыслями.

Значение

Фаза I является критически важным этапом в разработке лекарств. Без ее успешного прохождения невозможно перейти к более масштабным и дорогим испытаниям фазы II и III. Данные, полученные в фазе I, определяют режим дозирования, потенциальные риски и ограничения для дальнейших исследований. Около 30% препаратов, прошедших фазу I, не переходят к фазе II из-за выявленной токсичности или неблагоприятного фармакокинетического профиля.

Источники

1. Федеральный закон от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».
2. Приказ Минздрава России от 01.04.2016 № 200н «Об утверждении правил надлежащей клинической практики».
3. Руководство по проведению клинических исследований (ICH E8, E6).
4. Учебник «Клинические исследования лекарственных средств» (под ред. В.П. Фисенко, 2019).
5. Статья «Фаза I клинических исследований: цели, дизайн, этические аспекты» (журнал «Клиническая фармакология и терапия», 2021).